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乙肝创新药开发,介绍两个主要方向,TLR7/TLR8激动剂正临床评估

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小番健康 2021-05-12 09:56

全球各大药企或科研机构利用免疫疗法开发乙肝新药的,并不在少数,其中主要是沿着两个方向进行药品研发,即针对先天免疫和适应性免疫。先天免疫反应,它是构成抵御病原体的第一道防线。这些系统包括膜和细胞质模式识别受体(PRR)。

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乙肝创新药开发,介绍两个主要方向,TLR7/TLR8激动剂正临床评估

PRR和病原体生存所必需的特定成分相互作用,科学界称其为病原体相关分子模式(PAMPs),并触发促炎因子产生,比如免疫细胞的细胞因子。所以,TLR和RIG-I激动剂(过去已有介绍),它们能够刺激针对乙肝病毒感染的免疫反应,目前认为这种作用对实现功能性治愈非常重要。运用这种方法,有几种TLR7,TLR8和TLR9激动剂正在临床评估当中。

比如,罗氏制药公司的TLR7激动剂RO7020531、RG7795(ANA773)和RG7854正在进行I期临床试验评估。强森旗下杨森制药公司的TLR7激动剂JNJ-64794964,它在一项随机、双盲健康成年人中的I期临床试验中,显示出良好安全性和耐受性。美国吉利德科学的TLR7激动剂GS-9620(也称为vesatolimod),在其II期临床试验结果表明:

尽管在接受24周治疗后,未观察到明显的乙肝表面抗原(HBsAg)丢失,但它在接受NAs的慢性乙肝患者中,表现出良好的安全性和耐受性。在未接受过治疗的患者中,与替诺福韦联合使用,相同的化合物也不会引起明显的表面抗原下降。最近,嘧啶类似物被科学界鉴定为有效的双重TLR7/8调节剂。结构修饰,导致了新的2,4-二氨基喹唑啉双TLR7/8激动剂的效价提高。

吉利德科学的TLR8激动剂GS-9688(也称为selgantolimod),目前正在II期临床试验评估当中。以上介绍了全球关于运用免疫创新方法中的先天免疫调节剂,开发慢性乙肝药物研究部分进展,归纳起来,可以将HBV先天免疫调节剂分为选择性TLR7激动剂、TLR7/8双激动剂、双TLR7/8激动剂、异构体产生选择性TLR8激动剂和选择性TLR8激动剂。

除先天免疫外,全球还针对适应性免疫以开发乙肝创新药物。PD-1受体在HBV特异性T细胞上表达,阻断与其生理配体PD-1相互作用的化合物,这类化合物可以增加HBV特异性T细胞的数量和反应,从而导致B细胞增加抗HBV感染细胞的抗HBV抗原产生的细胞毒性T细胞活性。在以往的体外研究数据表明,科学界通过阻断慢性感染患者的PD-1/PD-L1相互作用,可以部分恢复HBV特异性T和B细胞的功能。

科学界还关注到,PD-1拮抗剂与肝衰竭的高风险有关。另一个方面,抗PD-1:PD-L1单克隆抗体nivolumab,已在I期和II期临床试验中对100名晚期HCC患者进行了评估,结果并未观察到肝毒性事件。以上就是当前全球针对HBV药物研发中,主要运用免疫方法,如先天免疫和适应性免疫的药物研发进展和线索。

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