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导读
中科院上海药物研究所黄蔚课题组和蓝乐夫课题组合作发展对抗耐药菌感染新策略，相关研究发表在J. Med. Chem.上。
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耐药细菌感染已成为威胁人类健康的全球性危机。WHO发布的6种急需研发新药的耐药菌ESKEPA 病原体（粪肠球菌，金黄色葡萄球菌，肺炎克雷伯菌，肠杆菌属，铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌）中，有四种是革兰氏阴性细菌，它们能引起致命的传染性疾病。多粘菌素是一种来自芽孢杆菌的环状脂肽，临床上被称为抵抗耐药的革兰氏阴性细菌感染的“最后一道防线”，然而，多粘菌素的肾毒性副作用限制了其临床应用，发展新型高效低毒的抗革兰氏阴性菌药物仍迫在眉睫。
2021年4月28日，中科院上海药物研究所黄蔚课题组和蓝乐夫课题组合作，在J. Med. Chem.上发表了题为“Total and Semisyntheses of Polymyxin Analogues with 2-Thr or 10-Thr Modifications to Decipher the Structure–Activity Relationship and Improve the Antibacterial Activity”的文章，针对多粘菌素在2-Thr和10-Thr构效关系尚不明确的问题，通过全合成与半合成的方法，揭示了这两个位点的构效关系，同时进一步为开发多粘菌素提供了新思路与新策略。
图1 多粘菌素类似物构效关系研究与代表性化合物的抗菌活性及细胞毒性
研究团队采用了两种固相全合成和一种选择性液相半合成的方法，分别针对多粘菌素2-Thr 或 10-Thr 进行修饰，合成得到了一系列多粘菌素衍生物。在抗耐药菌活性测试结果中，全合成改造系列衍生物表明，用带有疏水性侧链的氨基酸取代2- / 10-Thr可以保持较好的抗铜绿假单胞菌的活性；而半合成改造系列衍生物表明，2- / 10-Thr上的氨基乙酰基酯化具有优异的抗菌活性，其中化合物76对不同菌株的活性高了2-8倍，且对HK-2细胞的毒性也较低（图1）。这些数据为进一步发展基于多粘菌素改造的新型抗生素研发奠定了基础。
上海药物所黄蔚研究员与蓝乐夫研究员为本研究的共同通讯作者，上海药物所博士研究生李健、博士毕业生管栋梁和副研究员陈菲菲为共同第一作者。本工作得到了国家自然科学基金委、科技部、中国科学院、上海市科委等项目的资助。
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c02217
来源：上海药物所
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