越来越多的证据表明，在衰老相关的神经退行性疾病中，适应性稳态机制的能力降低，非天然蛋白质沉积影响其稳态。ISR激活通过真核翻译起始因子2α（eIF2）的磷酸化促进翻译阻滞并诱导基因表达程序来恢复细胞内稳态。
整合性应激反应（ISR）是允许细胞适应的一种信号传导途径， ISR的传感器之一是双链RNA依赖性蛋白激酶[蛋白激酶R（PKR），PKR参与mRNA翻译、转录控制、凋亡调节、生长调节和细胞增殖等重要生命过程，在中枢神经系统，PKR控制蛋白质合成，调节突触和认知功能。PKR也参与了包括AD、PD和HD在内的神经系统疾病。
来自智利大学的Soledad Matus团队撰写的综述集中于PKR激酶及其在中枢神经系统中激活的后果，提示PKR在病理学中的作用与影响中枢神经系统的衰老有关，以及PKR在影响中枢神经系统的衰老相关病理学的神经退行性变过程中的作用。
PKR是一种可受内源性和外源性刺激的传感器，这表明PKR可能是多种细胞生理和病理背景下蛋白质合成的负调节因子（见图1）。
在神经元模型中，已证实PKR eIF2a分支的激活也介导细胞凋亡。然而，神经细胞复杂性更高，从而来支持其局部细胞结构。神经元的这种特殊性使内稳态调节对神经元功能的潜在作用多样化，例如，已经证实局部蛋白质合成是由PKR直接调节的过程，不仅对维持局部轴突表型（多向性）和轴突完整性是必要的，而且对以非凋亡方式进行轴突变性也是必要的。
因此，局部蛋白合成调节神经元的完整性。内稳态调节机制不仅对神经元的存活至关重要，也对维持神经元的局部完整性至关重要。然而PKR在神经元局部完整性维持中的作用尚不清楚。
图1 PKR-eIF2机制联系
突触可塑性可以使突触传递功能有效，高效的突触传递支持神经的认知功能。在衰老的人脑中观察到突触丢失和树突状萎缩，并与神经认知功能障碍进展相关。因此，突触传递改变也是年龄相关神经退行性疾病的一个共同特征。
基于突触可塑性在认知记忆机制中的作用，最广泛使用的突触传递改变模型是海马场活动测量。在那里，短暂的高频神经放电诱导持续数小时的神经元突触的效能增加，称为长时程增强（LTP）。这种生理适应机制需要突触后钙离子的显著增加、代谢型谷氨酸受体的激活和细胞间扩散信使的产生。
另一方面，重复的低频放电，导致钙离子的适度升高，引起神经元突触有效性的显著持续下降。年龄相关的神经退行性变中突触可塑性降低，导致突触传递受损。越来越多的证据表明PKR-eIF2α在非病理状态下，负性调节海马突触传递效率的信号通路。eIF2α磷酸化可调节海马LTP，因此，ISR传感器激酶可能通过调节eIF2磷酸化状态从而调节传输效率。
脑电（EEG）研究表明，PKR的急性药理抑制可诱导自由活动成年小鼠新皮质活性异常。这些结果表明EIF2α-介导的突触效率调节可能是PKR信号流的基础。
作者提出PKR在传递效率上是通过增强突触之间的传递，而不改变突触后受体相关机制，维持相对较低的兴奋性水平，因此PKR-eIF2α是传动效率的主要调节器。此外还参与了神经存活和神经系统外的功能层面的调节。同时PKR-eIF2α功能丧失也能显著改变神经认知功能。
这主要是在淀粉样级联假说实验模型的背景下研究的，阿尔茨海默病的特点是细胞外淀粉样沉淀Amloid-β（Aβ)沉积，由高度磷酸化的tau蛋白和神经炎症组成神经纤维缠结（NFTs）。淀粉样蛋白（APP）通过淀粉样蛋白原途径水解后产生,AD脑内的磷酸化PKR（p-PKR），p-eIF2α, BACE1(β-位点APP裂解酶)水平升高。这些表明PKR-eIF2α可以调节Aβ的积累。
蛋白激酶R也参与了tau蛋白磷酸化的机制。在AD脑中和转基因小鼠模型上进行的分析发现，p-PKR的分布与相邻切片中异常磷酸化Tau的分布相匹配。通过对AD小鼠模型和人类AD患者尸检的脑组织进行免疫组织学分析，发现活化的PKR存在于神经元细胞质、髓内空泡变性部位、神经元细胞核和斑块周围。与正常相比，AD患者的脑脊液（CSF）中p-PKR显著增加，p-PKR被确定为AD进展期间认知功能下降的生物标志物，脑脊液p-PKR水平越高，认知能力下降的速度越快。这表明在AD进行性恶化的情况下，CNS细胞成分主动将活化的PKR挤出细胞外环境。但是内源性PKR激活剂在AD中的作用还没有得到很好的探讨。
AD致病标志的另一个主要特征是胶质细胞介导的神经炎症。小胶质细胞在中枢神经系统中有调节突触可塑性和神经元回路活动的功能。对AD患者和动物模型大脑的组织学研究显示，反应性胶质细胞和神经纤维缠结具有强烈的共定位，PKR作为AD神经退行性变级联机制的调节因子，对炎症和神经毒性也有调节作用。
图2 蛋白激酶R（PKR）在中枢神经系统生理和病理生理中的作用
炎症信号可能直接与AD的神经认知功能障碍有关，PKR激活剂的局部和全身给药已被广泛用作神经炎症模型。在这种治疗下，激动剂通过受体信号对神经元和胶质细胞的炎症反应进行调节。作者提出PKR-eIF2复合体分支参与中枢神经系统的神经炎症发生，特别是阻断肿瘤坏死因子α（TNFα），显著抑制PKR激活和eIF2α磷酸化。尤其是TNFα受体1（TNFR1）基因显著抑制海马PKR和eIF2的磷酸化。
基于此，作者提出了TNFα受体与PKR-eIF2的激活可能参与了记忆损伤。然而，还需要进一步的研究来建立功能联系，并确定其特异性。另一方面，PKR下调阻止海马LPS（脂多糖）诱导的小胶质细胞活化和细胞因子产生。因此，PKR参与了与大脑病理相关的炎症信号之间的正反馈。PKR活化由炎症信号传导促进，也促进细胞因子的增加。
这些结果说明PKR-eIF2α分支可能是大脑记忆相关区域炎症信号的核心调节轴。同时PKR的激活参与了AD致病分子介导的长期记忆损伤。它在AD病理学中的作用是可扩展的，在激酶参与下导致神经完整性下降，功能性突触传导效率下降，从而导致神经认知障碍。
参考文献：
1、 Aarsland,D.,Creese,B.,Politis,M.,Chaudhuri,K.R.,Ffytche,D.H., Weintraub,D.,et al.(2017).Cognitive decline in Parkinson disease.Nat. Rev. Neurol.13,217–231.
2、 Aarsland,D.,Londos,E.,and Ballard,C.(2009).Parkinson’s disease dementia anddementia with Lewy bodies: different aspects of one entity.Int. Psychogeriatr.21,216–219.
编译作者：原代美少女 (Brainnews创作团队)
校审：Simon (Brainnews编辑部)
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