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宫颈癌在全球癌症发病率中排名第三,是发展中国家最常见的妇科癌症,每年全世界约有530000个新发病例和275000个死亡病例[1]。

提到宫颈癌,我们第一时间会想到的应该是HPV和HPV疫苗。

据统计,大约80%的人会感染HPV。早在1980年[2],德国病毒学家Harold便确立了生殖器HPV感染与宫颈癌的联系,到现在,“持续感染高危类型HPV的与宫颈癌的发生密切相关”已变成一种可科普的科学共识。

好消息是,多数宫颈高危型HPV感染是短暂的,只有小部分发展为宫颈癌。此前有研究表明,与宫颈癌发展相关的主要危险因素包括高危型HPV感染,年龄,吸烟,分娩,使用口服避孕药和饮食等。[3]

除上述因素以外,遗传变异对宫颈癌易感性的影响也一直存在争议。家庭聚集研究和遗传力估计的研究表明,遗传对宫颈癌风险的贡献高达27–36%[4]。

此前的全基因组关联研究(GWAS)受样本量和浸润性宫颈癌的稀有性的限制,宫颈癌的表型在很大程度上已被癌前疾病所支配,缺乏对癌症的单独分析,且结果并不一致,需要进一步的工作来确定宫颈癌的遗传易感性

近日,英国伦敦帝国理工学院的Sarah Bowden领衔的研究团队在《柳叶刀》子刊《柳叶刀·肿瘤学》上发表了一项重要研究成果,他们发现PAX8、CLPTM1L和HLA区域的6个独立位点与宫颈上皮内瘤变三级(CIN3)和浸润性宫颈癌有关

此外,他们还证实了吸烟和性伴侣数量均为宫颈癌的危险因素,而首次怀孕年龄较大则是保护因素

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论文首页截图

Bowden团队的研究样本来自英国生物样本库,共纳入了4005名患有CIN3的女性,764名患有侵袭性宫颈癌的女性,以及145545名对照组女性,年龄均在40-69岁之间。

研究者通过Axiom阵列,对参与者的DNA样本进行了基因分型,排除了不符合研究要求的样本,最终获得了235716个样本以供分析。

研究使用了单变量Logistic回归模型来分析浸润性宫颈癌或CIN3相关的遗传变异,为了更严谨地确定关联性,研究还在独立人群(FinnGen)中验证候选基因的关联。

结果显示,在9600464个测定和预估的单核苷酸多态性(SNP)中,英国生物样本库的PAX8、CLPTM1L和HLA区域的6个独立位点与CIN3和浸润性宫颈癌有关。有三个SNP:PAX8(rs10175462),CLPTM1L(rs27069)和HLA-DQA1(rs9272050)在FinnGen数据得到了重复验证。

其中,HLA-DQA1在针对感染的适应性免疫反应中起着重要作用;CLPTM1L编码跨膜蛋白,与调控细胞生长周期、影响细胞凋亡有关;PAX8也在多种肿瘤致癌过程中发挥调控作用。[5]

试验设计流程图

让咱们再回到宫颈癌的发生机制上看看。

高危型HPV感染子宫颈上皮后,一方面导致各种肿瘤抑制因子沉默,另一方面导致各种肿瘤促进因子异常发挥作用,进而导致宿主基因组改变。多种HPV衍生的致癌因子进入宫颈上皮细胞宿主基因组,引起的不平衡和不稳定性推动了肿瘤的发展[1]。病毒对人类遗传和表观遗传存在影响可见一斑,此外,环境风险因素也在宫颈癌疾病的发展中扮演了重要角色。

为了确定环境风险因素对宫颈癌的影响,研究进行了两样本孟德尔随机化,证实吸烟(OR 2.46)和性伴侣数量(OR 1.95)均为宫颈癌的危险因素,而首次怀孕年龄较大(OR 0.80)则是保护因素。

条件分析的前哨SNP区域图:PAX8( A),CLPTM1L( B)和HLA( C和D)与CIN3和浸润性宫颈癌相关

吸烟会抑制细胞介导的免疫反应和体液免疫反应,导致对HPV感染的敏感性增加。尼古丁作为香烟烟雾中的成瘾物质,也被证明是香烟烟雾的主要免疫抑制成分[6]。

女性生殖道面临大量和频繁的抗原暴露,开始性活动后,生殖道需要处理更多来自雄性生殖道的抗原,多性伴侣的性行为不仅容易造成宫颈外伤,也增大感染病原体的概率。值得思考的是,高风险性行为与吸烟可能是HPV感染的混杂因素,有研究发现,吸烟者与多性伴侣的性行为更为普遍[7]。

当研究者们控制了性伴侣数量时,过早首次怀孕的影响不会减弱,表明年轻怀孕对宫颈癌的独立影响,这可能是由于早期子宫颈外伤或早期荷尔蒙变化的机制导致的。

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总的来说,这个研究确定了宫颈癌的遗传易感性,补充了宿主对浸润性宫颈癌的易感性及CIN3的分析。

该研究也为PAX8、CLPTM1L和HLA基因在宫颈癌发生中的作用提供了新的证据,联系基因本身功能,不难发现破坏细胞凋亡和免疫功能在宫颈癌发生发展中的重要性。同时,为了便于CIN3和侵袭性宫颈癌的筛查与治疗,我们需要更好地探究病毒对人类基因表型与基因型的影响,

关于SNP位点在HLA的功能作用也需要进一步探究,有助于更好地了解宫颈肿瘤的发病机制及潜在的治疗靶点。

虽然HPV疫苗不好预约,但是我们也可以改变生活习惯,通过减少宫颈癌影响因素来更好的保护自己。女孩子们要少吸烟、避免高风险性行为!

最后,尽管预防宫颈癌的重点在于HPV疫苗的接种,但宫颈癌的早期筛查及对筛查发现的HPV感染、肿瘤前病变和侵袭性宫颈癌的医疗管理还需要完善。

参考文献:

[1]. Lopez MS, Baker ES, Maza M, et al. Cervical cancer prevention and treatment in Latin America. J Surg Oncol. 2017;115(5):615-618. doi:10.1002/jso.24544

[2]. Olusola P, Banerjee HN, Philley JV, Dasgupta S. Human Papilloma Virus-Associated Cervical Cancer and Health Disparities. Cells. 2019;8(6):622. Published 2019 Jun 21. doi:10.3390/cells8060622

[3]. Bowden SJ, Bodinier B, Kalliala I, et al. Genetic variation in cervical preinvasive and invasive disease: a genome-wide association study. Lancet Oncol. 2021;22(4):548-557. doi:10.1016/S1470-2045(21)00028-0

[4].Leo PJ, Madeleine MM, Wang S, et al. Defining the genetic susceptibility to cervical neoplasia-A genome-wide association study [published correction appears in PLoS Genet. 2018 Mar 1;14 (3):e1007257]. PLoS Genet. 2017;13(8):e1006866. Published 2017 Aug 14. doi:10.1371/journal.pgen.1006866

[5]. López-Urrutia E, Pedroza-Torres A, Fernández-Retana J, et al. PAX8 is transcribed aberrantly in cervical tumors and derived cell lines due to complex gene rearrangements. Int J Oncol. 2016;49(1):371-380. doi:10.3892/ijo.2016.3515

[6]. Kaderli R, Schnüriger B, Brügger LE. The impact of smoking on HPV infection and the development of anogenital warts. Int J Colorectal Dis. 2014;29(8):899-908. doi:10.1007/s00384-014-1922-y

[7]. Zacharis K, Messini CI, Anifandis G, Koukoulis G, Satra M, Daponte A. Human Papilloma Virus (HPV) and Fertilization: A Mini Review. Medicina (Kaunas). 2018;54(4):50. Published 2018 Jul 27. doi:10.3390/medicina54040050

责任编辑丨BioTalker