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并不少见的家族性高胆固醇血症,诊断治疗知多少?

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医脉通 2021-05-08 21:09
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家族性高胆固醇血症(FH)是一种常染色体(共)显性遗传病,分为纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)和杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)两类;其主要临床表现为血清LDL-C水平明显升高,以及皮肤/腱黄色瘤。FH患者早发动脉硬化性心血管疾病风险明显增高,而早期筛查和尽早接受药物治疗可改善FH患者的存活率。

HeFH:仍然被忽视的常见疾病

HeFH实际上在临床中比较常见,每200-250人中大约有1人患病。这意味着在美国几乎每个诊所都有HeFH患者。几年前,据估计有99%的HeFH患者未被诊断。此后,尽管我们做得更好,但仍有90%的患者需要诊断。

FH是一种常染色体显性或共显性遗传病,通常会影响低密度脂蛋白(LDL)受体并使其有缺陷。FH可能是由载脂蛋白B(APOB)或PCSK9基因发生的其他遗传突变引起的,但主要的原因在于LDL受体。

如果我们在临床中确诊FH患者,则可以进行级联筛查来寻找该家族中是否有FH患者。荷兰的一项数据显示,每确诊一例HeFH先证者(该家族的第一位患者),后续会发现另外七到八人患有该病。

HeFH相对较高的患病率增加了识别患者的需求,因为这种疾病带来的伤害非常大。HeFH患者的LDL-C和微粒升高,进而会引起血管疾病。LDL-C升高的患者发生动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的风险增加,HeFH患者若出现LDL-C升高,发生ASCVD事件的风险是普通人群的20倍以上。当HeFH患者还是胎儿时,他们的LDL实际上已经很高,如果不干预,患者终身都保持这种高水平。

HeFH的诊断和治疗

HeFH的诊断包括临床诊断和基因诊断。基因检测未发现突变并不意味着患者没有FH,有可能是这种突变尚未被确认。

可以使用三种系统来帮助我们诊断FH:荷兰血脂诊所网络,Simon Broome标准和美国的MED-PED系统。但是,启动该过程的一种更简单的方法是首先评估患者的LDL水平。我们用于识别HeFH的LDL阈值水平对于未经治疗的成年人为> 190 mg/dL,对于10-20岁者为≥160 mg/dL,对于年龄更小的儿童为≥130 mg/dL。如果一个人的低密度脂蛋白在这一范围内,并且有高胆固醇的家族史,尤其是早发性心脏病的家族史,我们可以基于表型进行诊断。

对于FH患者,治疗是非常迫切的。“时间就是斑块”,LDL升高持续的时间越长,斑块形成的可能性越大,发生心血管事件的可能性也就越大。因此,需要及早和积极地治疗。

此外,还有一些体征可用于识别FH患者,例如腱黄瘤,其中最常见的是跟腱黄瘤。查体时,临床医生不仅要检查足部动脉搏动,还要了解跟腱的厚度。它并不总是会成为不规则的巨大黄瘤,而可能只是跟腱的广泛增厚。黄瘤也可能发生在手和肘部的伸肌腱上。在年龄小于45岁的患者中,还可能看到睑黄瘤或角膜弓。

初始治疗可选择标准的降脂疗法:他汀类药物、依折麦布和PCSK9抑制剂。是否患有动脉硬化性心血管疾病将决定降脂的目标。欧洲指南建议,病情最严重的患者LDL需<40 mg/dL。在美国,通常会让病情较轻且年龄在55岁以下的患者LDL将至<70 mg/dL。

HoFH:诊断相似,但遗传情况更为复杂

与HeFH一样,HoFH实际上是根据临床表现来诊断的。同样,表型胜过基因型。诊断标准:正在接受降脂治疗的患者LDL>300 mg/dL或未接受降脂治疗的患者LDL>400 mg/dL;以及动脉硬化性心血管疾病家族史和个人史。HoFH患者的LDL水平差异较大,在未经治疗的状态下甚至可以<200 mg/dL。

HoFH患者的父亲和母亲均贡献了一个突变,导致子代发病。因此,父亲家族和母亲家族中均应关注胆固醇以及早发性心脏病情况。

APOB和PCSK9中的突变可导致HoFH,但LDL受体的突变更为普遍。然而,HoFH的基因诊断可能会有点令人困惑。从遗传学的角度来看,有三种不同类型的HoFH患者。

第一个是单纯HoFH,患者的父母在同一个基因(通常在LDL受体)中有同一个突变。

第二个为“复合杂合子”,患者的父母在同一个基因中有不同的突变。

第三个是双重杂合子,患者的父母在不同的基因中有不同的突变。

关于HoFH的遗传学,您需要了解的另一件事是LDL受体受到影响的程度也会影响患者中LDL升高的程度。为此有两个单独的类别:无效突变和缺陷突变。无效突变导致LDL受体活性/功能<2%正常值,而缺陷突变导致LDL活性/功能在2%-25%正常值。无效-无效突变意味着母亲和父亲都贡献了空白突变,这类患者的病情最严重,也是最难治疗的。

HoFH:积极治疗控制早期风险

HoFH患者的LDL水平很高,可能在10岁以下发生心血管事件,甚至在5岁时因心肌梗死而导致心血管死亡。因此,我们必须在这些患者非常年轻时就对其进行识别,并将HeFH与HoFH区别开来,因为后者需要更加积极的。此外,有些治疗方法是专门针对HoFH的。

患儿到5岁时,应该服用他汀类药物,也可能使用他汀类药物+依折麦布,甚至更多药物。当然,低密度脂蛋白单采对于HoFH患儿将是一种极好的治疗方法。这些治疗方案在成年后仍然有效,包括他汀类药物、依折麦布、PCSK9抑制剂以及血细胞单采分离去除术。

如果需要更多的治疗方法,有几种可用的药物:

Lomitapide是口服微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂,基本上可以阻断肝脏中极低密度脂蛋白(VLDL)的产生。它是一种有效的药物,但胃肠道耐受性差以及肝脂肪变性的副反应限制了它的使用。

Mipomersen,是APOB的反义寡核苷酸,通过注射给药。该药也带来了一些重大问题,特别是脂肪变性导致的肝脏异常。

就在最近,美国食品药品监督管理局宣布已批准一种新的HoFH附加疗法,用于治疗12岁以上的患者。这种药物就是即血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)抑制剂Evinacumab。

在一项针对HoFH患者的Evinacumab的关键研究中,研究人员发现在高风险的难治人群中,LDL显著降低了约50%。即使在无效-无效突变的患者中, LDL也降低了50%。因此,Evinacumab已成为HoFH非常重要的治疗策略。该药每4周静脉注射15mg/kg,现在可以用于合适的HoFH患者。

参考文献:An Expert's Guide to Managing Familial Hypercholesterolemia - Medscape - Apr 21, 2021.

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