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不断出现的SARS-CoV-2突变体究竟对疫苗有何影响?

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BioArt 2021-05-08 10:21

撰文、编译:XZ

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随着新型冠状病毒新变体的不断出现,最初对新冠肺炎疫苗发展的乐观前景有所变化,即接种新冠疫苗能遏制大流行吗?我们如何才能最好地优化有限的疫苗供应,以及未来的新冠肺炎疫苗应该是什么样子?

在新型冠状病毒大流行最初的恐惧和不确定性中,人们对疫苗寄予了巨大的希望,并且在2020年疫苗的开发正以前所未有的速度进行着。其中第一批临床试验于2020年3月开始,即针对莫德纳的mRNA-1273基因疫苗,而第一批疫苗许可证也于在同年的12月被授予,即莫德纳和辉瑞生物技术公司的基因疫苗以及阿斯利康的腺病毒载体疫苗。

根据早期的报道,SARS-CoV-2的突变率缓慢,每月约累积两次突变,这支持了接种疫苗可能为大流行提供长期解决方案的早期希望。然而在2020年中旬,有传闻称一些个体出现了病毒的慢性脱落,随后又有病例报告称,在免疫抑制状态下,慢性感染的个体出现了多重突变的病毒。研究发现,这些突变经常发生在新型冠状病毒的刺突蛋白,例如在刺突蛋白的受体结合结构域(RBD)中的位置E484,目前已经发现会影响多个单克隆抗体的结合,并且还会逃逸恢复期血清的中和作用。因此,接种新冠疫苗是否还能遏制住大流行是一个重要的问题。

B.1.1.7(501Y.V1)变体于2020年下半年出现在英国,首个序列于2020年9月检测到【1】。该变体有8个S蛋白突变。唯一的RBD突变是N501Y,它能增加与宿主细胞受体ACE2的结合。之后的流行病学分析也很快确定B.1.1.7突变体更容易传播【2】。迄今为止,B.1.1.7变体已在全球范围内传播,并且在英国和美国也出现了E484K突变。据估计,这种E484K突变病毒对接种辉瑞生物技术公司基因疫苗的个体免疫血清的敏感性降低了6倍左右,对恢复期血清的敏感性降低了11倍左右【3】。

B.1.351和P.1变体也称为501Y.V2和501Y.V3,分别出现在南非和巴西,三个重要的突变位点N501Y、E484K和K417N/T使得其对疫苗诱导血清和恢复期血清的易感性显著降低。令人担忧的是,有证据表明N501Y和E484K等突变发生了趋同进化,这些突变不仅发生在上述突变体中,而且在其他令人担忧的变异中,如菲律宾的P3、美国的B.1.526以及英国和西非的B.1.525。

除了这些RBD突变之外,SARS-CoV-2在进化中一个被忽视的领域与尖峰蛋白氨基末端结构域(NTD)突变的重要性有关,因为在B.1.351中有242个碱基对缺失,以及在B.1.1.7中有H69/V70和Y144缺失。NTD的另一个突变L18F在B.1.1.7中的频率也在增加,并在B.1.351突变体中发现。这些NTD突变可降低对中和抗体的敏感性;虽然H69/V70的缺失似乎并不能产生抗体逃逸,但它可能使SARS-CoV-2更容易在RBD发生逃逸突变,如水貂相关突变Y453F【1】。

以上给我们带来了一个重要的问题,即是否可以使用疫苗接种来预防这种能够增加其感染优势的病毒变异体?例如,位于尖峰蛋白S2域的D614G突变,该突变在2020年初被发现,并且在几个月内就扩散到全球。目前D614G突变几乎出现在所有新感染病例中。此外,体外中和试验表明,在这些变异体中,大多数都能够降低了对疫苗诱导血清和恢复期血清的敏感性。到目前为止,对于它们如何影响疫苗的效价还不是很清楚,以及哪些疫苗已经在三种主要变异体(B.1.1.7、B.1.351和P.1)传播的人群中进行了测试也不知晓。但越来越多的数据显示,在这些情况下,所有疫苗都可以显著预防严重感染和死亡,尽管在预防无症状传播和轻中度疾病具有不确定性。例如,在南非中位年龄为30岁的年轻人群中,阿斯利康的ChAdOx1疫苗对与B.1.351变异体相关的轻中度疾病仅显示出10%的保护作用【5】。相比之下,在英国,ChAdOx1对B.1.1.7(包括无症状感染)的保护率为75%;而Novavax疫苗,在南非显示出约50%的抗感染保护(主要是B.1.351变异体),在英国显示出86%的抗感染保护(主要是B.1.1.7变异体)【6】。在接种疫苗后29天进行的评估显示,强生的腺病毒载体疫苗在南非(以B.1.351变异体为主)对中重度疾病的保护率为64%,在美国(主要是带有D614G的变异体)对中重度疾病的保护率为66%【7】。据报道,辉瑞公司的BNT162b2基因疫苗对B.1.351的效力低于对非B.1.351变异体的效力【8】。在巴西,75%的感染是P1变种,CoronaVac / Sinovac灭活病毒疫苗对症状性感染的疗效估计约为50% 【9】。

总之,鉴于现有和潜在的病毒变异体,我们仍然需要更多关于由当前新冠疫苗提供的对感染和疾病的保护信息;还需要进一步研究T细胞介导的免疫作用及其在选择病毒变异体中的作用。另一个关键问题是,我们是否需要尽早开发和实施转基因疫苗?事实上,美国国立卫生研究院最近资助了一项关于mRNA-1271.351疫苗的安全性和免疫原性研究,该疫苗是针对南非出现的B.1.351变体设计的,包括E484K、K417N和N501Y突变。然而,需要纳入改良疫苗的突变是有争议的,世界卫生组织应尽快更新指南。鉴于目前全球疫苗覆盖率进展缓慢,很多人认为将第一次和第二次剂量之间的给药时间从4周延长至12周是有利的。然而,单剂量基因疫苗接种的数据表明,在老年人(80岁以上)中,这将导致相当大比例的人在另外8周内不具有保护性水平的中和抗体【10】。最后,我们还需要考虑如何保护那些免疫抑制的个体免受新型冠状病毒变异的影响,这些个体甚至在注射两剂疫苗后也不能产生反应。

参考文献:

1.Kemp, S. A. et al. Recurrent emergence and transmission of a SARS-CoV-2 spike deletion H69/V70. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.12.14.422555 (2021).

2.Volz, E. et al. Assessing transmissibility of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 in England. Naturehttps://doi.org/10.1038/s41586-021-03470-x (2021).

3.Collier, D. A. et al. Sensitivity of SARS-CoV-2 B.1.1.7 to mRNA vaccine-elicited antibodies. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-021-03412-7 (2021).

4.Cele, S. et al. Escape of SARS-CoV-2 501Y.V2 from neutralization by convalescent plasma. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-021-03471-w (2021).

5.Madhi, S. A. et al. Efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 Covid-19 vaccine against the B.1.351 variant. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2102214 (2021).

6.Shinde, V. et al. Preliminary efficacy of the NVX-CoV2373 Covid-19 vaccine against the B.1.351 variant. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2021.02.25.21252477 (2021).

7.Sadoff, J. et al. Safety and efficacy of single-dose Ad26.COV2.S vaccine against Covid-19. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2101544 (2021).

8.Kustin, T. et al. Evidence for increased breakthrough rates of SARS-CoV-2 variants of concern in BNT162b2 mRNA vaccinated individuals. Preprint at medRxiv.

https://doi.org/10.1101/2021.04.06.21254882 (2021).

9.Hitchings, M. D. T. et al. Effectiveness of CoronaVac in the setting of high SARS-CoV-2 P.1 variant transmission in Brazil: a test-negative case-control study. Preprint at medRxiv.

https://doi.org/10.1101/2021.04.07.21255081 (2021).

10.Collier, D. A. et al. Age-related heterogeneity in immune responses to SARS-CoV-2 vaccine BNT162b2. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2021.02.03.21251054(2021).

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41577-021-00556-5

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