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“治愈”癌症:100万换8年无癌生活,你愿意买单吗?

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财健道 2021-05-07 14:27
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文 | 尹莉娜
编辑 | 杨中旭

导读

· 癌症晚期患者穷途末路之时,它可能让你重生
· 跨国巨头药企斥百亿美元研发,年销售额不到6亿美元
· 欧美和日本有医疗保险覆盖,中国还做不到
· 国产car-T上市在即,面临商业化难题的同时,必须咬牙跟上技术迭代

一位癌症晚期的患者,在用尽了所有治疗方案后,被宣判生命只剩几个月甚至几周时间,这时有人说,一项新的疗法,可以彻底清除癌细胞,帮助患者重获新生,回归“无癌生活”,你会相信吗?

这并非天方夜谭,也不是虚假广告,而是出自纪录片《手术两百年》中的真实案例,全球历史上第一位接受car-T细胞疗法治疗白血病的儿童Emily的故事。

5岁时,Emily被确诊为急性淋巴细胞白血病,经历了将近3年的化疗、骨髓移植等一切可能的治疗都无效后,医生建议她的父母准备生命最后一段旅程的“安宁疗护”。就在这时,Emily进入美国宾夕法尼亚大学和费城儿童医院共同进行的car-T细胞治疗临床试验。

此后,Emily的人生发生了巨大反转。这种疗法彻底清除了她体内的全部癌细胞,直到多年后都没有复发。每一年,Emily都会发布纪念自己“cancer free”的照片,到2020年年底,已经是第8个年头。

▲ Emily的“无癌生活”记录第8年图 图片来源于网络

car-T疗法的全称,是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法,其原理其实不难理解。原本每个人自身都拥有一套强大的免疫系统,他们就像时刻在人体内“巡逻剿匪”的“免疫军团”,而存在于血液内的免疫T细胞,是整个军团的指挥官。当癌细胞在人体内大肆扩散时,其实是用特殊方法逃开了T细胞的监管,蒙蔽了指挥官的眼睛。car-T疗法所做的,就是提取患者体内的T细胞,对其进行基因改造,让它重新识别癌细胞,再送回患者体内,患者就可以发动自有的免疫军团来消灭癌症。

实现这一过程,大约需要几周的细胞提取和制备时间,以及几天的输注时间。在过去近10年的研究中,car-T疗法尽管还存在一些局限和副作用,且不能完全保证癌症不再复发,但其在血液瘤(肿瘤分为血液瘤和实体瘤,后者患者数量占90%)方面的有效表现已经得到了验证。

在一位业内人士描述的愿景中,car-T疗法最理想的应用情况,是成为一种通用型的癌症终极治疗手段,不论血液瘤或实体瘤,只要经过几小时甚至几分钟的输注,即可治愈癌症,并且,用于改造的T细胞也无需从患者自身提取,更不用等待长达几周的制备,而是由来自健康人的T细胞提前制备好的“现货”,就像从血库调血,随取随用。

无论对患者还是研发企业来说,这都可能成为一项颠覆性的新技术,然而,其对应的售价也是百万人民币级别的。这样的价格,谁来买单?如何走向规模化市场?这是当前“car-T们”所面临的商业化迷思。

多位业内相关人士谈及car-T商业化进程时坦言:“太难了”。“不做产品是等死,做产品是找死。”几个月前,国内car-T研发公司普瑞金的创始人栗红建毫不忌讳地谈到。“从目前诺华和吉利德两款car-T药物的销售情况来看,他们上百亿美金买来的产品,卖成这个样子,那国内会卖成什么样子,这是想得出来的。”

在已上市产品放量缓慢的背景下,国内先声药业“甩卖”剥离已进入临床Ⅱ期的car-T业务,原因是对产品市场预期的不看好。而原本呼之欲出的首个国内car-T产品已经延迟上市批准,被国家药监局要求补充临床与药学的资料……种种迹象表明,“car-T们”正陷入焦虑与迷茫期。

01

海外:百亿美元研发投入,成本回收遥遥无期

几天前,全球制药巨头诺华公布2021年Q1财报,car-T产品Kymriah贡献1.51亿美元净销售额(net sales),虽然这一数字增幅已达62%,但与市场对car-T的预期相比,显然不够惊艳。

▲ 诺华制药的car-T产品Kymriah

时间回溯到10年前,2011年8月,美国宾夕法尼亚大学(一下简称“宾大”)研究团队在《科学》杂志子刊上发表论文,首次显示出car-T细胞在治疗慢性淋巴性白血病患者方面有着显着疗效。1年后,诺华获得宾大授权合作开发car-T产品Kymriah,此后几年间,投入了超99亿美元进行研发。

2017年8月,Kymriah作为全球car-T“第一证”获批上市,将全球car-T研发热推向高潮。然而,正式进入市场近4年时间,Kymriah始终放量缓慢,2018年0.76亿美元,2019年2.78亿美元,2020年4.74亿美元,预计2021年销售额仍难以突破10亿美元。

另一边,紧随其后上市的第二款car-T产品,吉利德旗下Kite公司的Yescarta,今年销售业绩也不乐观。2018年2.64亿美元,2019年4.56亿美元,2020年5.63亿美元,虽然略高于诺华,但由于其产品被判定存在专利侵权问题,可能还要“吐出”12亿美金赔偿BMS。

而在2017年,吉利德不惜冒着侵权风险,大挥119亿美元并购Kite,就是看中后者唯一成熟产品Yescarta的市场潜力,但在两年后,这桩生意却被业内分析师评价为“过去10年最糟糕的10笔交易之一”。

与此同时,随着2020年以来又有三款产品陆续获批上市,car-T市场进一步被瓜分,后续竞争将更加激烈。

▲ 全球已上市car-T产品一览 制图/财健道

财健道整理发现,目前上市的5款car-T产品,定价均在30万-50万美元之间,对绝大部分患者来说都难以承担。因此,放量显然需要强大的政府或商保支付方来支持。

目前在美国、欧洲和日本等发达国家,这笔费用全部或大部分由当地医保系统覆盖。例如,Kymriah在日本自2019年5月起被纳入医保,定价超3千万日元(折合人民币超200万元),报销后患者最低负担40万日元左右(折合人民币约2.5万元)。

“即使在这样强大的支付系统支撑下,年销售额也仅几亿美金,若折换成净利润则更少,收回成本遥遥无期。”一位医疗领域资深投资人谈到。

02

国内:PD-1的今天,car-T的明天?

2017年前后,当car-T疗法在美国初显“果实”时,国内目光敏锐的药企也陆续开始进行布局。

2016年4月,药明康德与Juno宣布成立药明巨诺,当时中国开展研究的car-T临床试验有33个,一年多之后的2017年6月,这一数量达到127个,而到了2020年之后,据毕马威统计,中国目前已经有335个进行中的car-T临床试验,5年间翻了10倍。

这样的现状引发了栗红建的担心:“上百个同类产品,光临床试验就把患者抢没了,哪来的市场?”

目前,当年同时期引入的2款car-T产品,药明巨诺的瑞基仑赛注射液、复星凯特(复星医药与Kite的合资公司)额益基利仑赛注射液均已接近上市,双双进入最后的审批阶段。此外至少还有超过20项car-T细胞疗法进入临床阶段,多款被授予突破性疗法、特殊审批、优先审评审批。

然而,无论已上市、即将上市还是早期阶段,这些car-T项目的靶点都集中在CD19,小部分为BCMA,像极了“一片红海”中的PD-1单抗。

同样是快速跟进、靶点扎堆的国产PD-1单抗,在上市不久后便被大幅“砍价”纳入医保,恒瑞甚至在医保谈判的之前就主动“降价”,对竞争对手造成极大压力,以至于有人用互联网流行词“内卷”形容其惨烈现状。

许多业内声音忧虑:PD-1的今天,很有可能成为car-T的明天。并且相比之下,car-t的生产成本更高。根据山西证券研报,由于其制造流程的复杂性、较长的生产周期及缺乏标准化的监管,car-T目前仍然是一种高度个性化的疗法,面临高昂的制造成本,根据当前的制造工艺生产car-T产品的总成本在15万-30万美元。

03

医保or商保,谁来买单?
car-T们的商业化“迷思”

尽管上述猜测已经十分严峻,但car-T产品实际上还面临另一种更残酷的可能,那就是进不了医保,也找不到其他规模化的支付方。

一位资深投资人告诉财健道,虽然car-T产品常常被与PD-1单抗比较,但二者其实并不完全具备可比性。

除了前文所说的生产成本问题,在市场规模上亦相去甚远。

众所周知,PD-1是广谱类抗癌药,对多种实体肿瘤有效,而目前市面上的car-T产品,仅对部分血液瘤有效,主要集中在血液瘤中的急性淋巴细胞白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤及多发性骨髓瘤这三个适应症。而在癌症中,血液瘤数量仅占10%,实体瘤占90%。

而在这10%的癌症患者中,也并不全部适用car-T疗法。目前国内外的car-T产品获批适应症均集中在末线治疗范围,即使用过放化疗、手术等所有手段均无效或再次复发的患者,这使得其市场范围再次大幅缩小。

以药明巨诺car-T疗法relma-cel提交NDA的三线弥漫性大淋巴细胞癌(3L DLBCL)适应症为例,据国泰君安分析师测算,2021-2022年其目标销售患者在1,000-2,000人。

因此,从高昂的价格和小众的市场人群来看,现阶段的car-T产品在国内的境况,可能更像“罕见病特效药”。业内猜测,国内首款car-T疗法不会“照搬”美国产品价格,但应该也在100万人民币左右。

回想此前因70万一针的价格而“走红”的“天价药”诺西那生钠注射液,百万级别产品面临的市场挑战显然更难。多年来,关于将“天价药”纳入医保的讨论与患者呼声不计其数,但依然未见曙光。

人们转而寄希望于商保支付方,但在财健道目前采访获得的答案中,这一可能性同样微乎其微。

某跨国巨头中国公司的全国KA负责人表示,其主打产品没有进入国家医保目录,被纳入众多商业惠民险、医疗险中,但过去几年的数据表明,与这些商业保险几乎没有带来业绩增长。

医疗战略咨询公司Latitude Health也撰文指出,商业健康险无法成为药企规模化的新支付方。其核心观点是,虽然药企、医疗机构和健康管理机构在过去几年推动了很多保险产品创新,但整个国内商保市场的趋势就是两种:一是低保费换取用户规模,但无法覆盖更多昂贵治疗;二是者高保费维持小众市场,虽然可以覆盖昂贵治疗,但无法产生规模效应。

因此,期待以商保规模化撬动百万级的医疗产品,在现阶段并不现实。

04

对抗焦虑,唯有回归技术本身
现货型car-T能否成为“国货之光”?

综上,在市场规模有限、价格和成本高昂、支付环境有待发展等种种制约下,car-T产品即便获批上市,恐也难以真正实现规模化、产业化落地。

栗红建感觉到,“细胞治疗领域经过几年的发展,现在其实进入了一个迷茫期。”car-T技术的商业化应用阶段,还远没有到来。

在一片迷茫与焦虑之中,问题讨论的焦点再次回到了技术和创新本身。有研发企业高管认为,当前唯一的“出路”,就是回归技术,通过技术创新研发出适用范围更广、成本更低、更成熟的产品,满足更多临床需求。

一位国内car-T研发企业的内部人士告诉「财健道」,事实上,car-T技术分为三类,一是自体型,二是异体型,三是通用型。目前国外已经上市或国内即将上市的car-T,均为自体型产品,也就是从患者自身体内提取免疫细胞,并进行工程改造和扩增后回输到患者体内。

自体型产品的优点是,不会产生免疫排斥,安全性和有效性也基本经过国外验证。但缺点也同样明显,作为个性化的定制产品,其制备周期长,更重要的是,car-T所面对的是癌症晚期患者,其自身免疫细胞经过癌症的长期“折磨”,“战斗力”可能已经十分虚弱。

而异体产品,则是将他人的免疫细胞经过处理后输入患者体内,这样可以避免免疫细胞“战斗力”不足的问题,但异体产品最大的难点是存在排斥反应,“这有点像干细胞移植一样,需要找到匹配的来源。”

第三种通用型产品,也叫“现货型”,即文章开头中所说的“理想产品”,其使用过程类似采血输血,提前从健康人群体内提取免疫细胞并制备好,有患者需求时便可以直接输入,让car-T产品像能够随时交易的“现货”一样方便、快捷,人人通用。

“理想状态下,患者只需要经过几小时甚至几分钟的car-T产品‘输注’,就可以一次性清除癌细胞,并且不再复发。”该内部人士介绍,而且如果技术达到这一水平,那么随之相应地,生产成本、价格自然都会大幅度降低。

毕马威中国分析师认为,通用型免疫细胞疗法,正在成为红海竞争下的蓝海市场。而中国目前已经有的335个的car-T临床试验,通用型仅19个,其中有两个为双靶点产品。从研发阶段来看,7个产品仍然在临床前研发阶段,1个产品在进行新药临床试验申请,11个产品处于临床I期或I/II期,为总体研发阶段仍在早期阶段。

除了攻克通用型car-T,开拓新的靶点、向实体瘤领域突破等,都是car-T差异化竞争的方向。这些方面,即使在全球范围内,也仍处在十分早期的探索阶段。

很长时间以来,作为细胞与基因疗法中最成熟的技术,医学界和投资界均对car-T疗法寄予厚望,不仅认为它可能成为继PD-1之后的下一个重磅产品,更有人预言,其可能成为中国生物技术反超海外的重要赛道。或许,上述创新将成为实现这一“弯道超车”的实际路径。

(作者系《财经》研究员,刘书煊、曹年润亦有贡献。)

- END -

参考文献

【1】《通用型免疫细胞疗法,红海竞争下的蓝海市场》,毕马威KPMG,2021.04
【2】《商业健康险无法成为药企规模化的新支付方》,LatitudeHealth,2021.03
【3】《普瑞金创始人栗红建:细胞治疗发展步入“迷茫期”,如何更好“活下去”?》,贝壳社,2021.01
【4】《全球53.3%临床在中国!首款国产car-T即将上市,高昂定价谁来买单?》,E药经理人,2021.01

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