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Ann Rev Neurosci:成瘾回路模型的巩固| 脑科学顶刊导读97期

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脑科学世界 2021-05-07 11:59

✎ 顶刊导读目录

1,闭环刺激内侧隔核可终止癫痫发作

2,cGAS-STING在神经退行性病变、神经炎症和衰老中的信号传递

3,MAP2在精神分裂症中被不同程度磷酸化从而影响了其功能

4,RCL1拷贝数变异与一系列神经精神病学表型有关

5,成瘾回路模型的巩固

1,闭环刺激内侧隔核可终止癫痫发作

期刊:BRAIN

作者:CholeFu

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节律驱动的中隔电刺激可终止海马源性癫痫发作

难治性颞叶癫痫在海马存在分布式的致痫灶,并且若继发全面发作则有导致突然死亡的风险。由于海马较大的体积和不规则的形状,对海马较广泛的空间范围进行干预不直接也不可行。而内侧隔核虽然与双侧海马有不同的连接,但却是潜在的干预海马神经振荡的靶点。

通过结合“代理干预”的概念和精准限时刺激,我们在大鼠点燃模型中,使用闭环的内侧隔核电刺激能快速中止海马内的癫痫发作并抑制继发性全面发作。其中,精准的及时刺激是控制内部发作节律的关键。细胞的特异性刺激表明精准限时的激活内侧隔核的GABA能神经元是产生疗效的机制。

希望将来能将时间靶向的代理刺激能够干预病理性的振荡这一现象应用到其他神经和精神疾病中,产生临床转化的潜力。

2,cGAS-STING在神经退行性病变、神经炎症和衰老中的信号传递

期刊:Trends in Neuroscience

作者:Freya

cGAS-STING信号通路

识别外来或错置的核酸是免疫系统检测致病体的主要方式之一。当检测到细胞溶质DNA时,信号通过cGAS-STING通路被传递。这其中涉及到cGMP-AMP合酶(cGAS)的激活和环二核苷酸cGAP的产生,以及干扰素基因刺激剂(stimulator of interferon genes,STING)的诱导。

cGAS-STING通路对病毒、细菌和自身DNA有反应。尽管它在一般情况下介导免疫监视,并且具有神经保护作用,但系统的过度参与可能是有害的。这也与衰老以及和年龄相关的神经系统疾病有关,神经炎症导致疾病进程发展。本文综述了cGAS-STING信号在衰老、神经退行性变和神经炎症中的作用及其治疗意义。

3,MAP2在精神分裂症中被不同程度磷酸化从而影响了其功能

期刊:Molecular Psychiatry

作者:Роза

阿MAP2在精神分裂症中被不同程度磷酸化

精神分裂症(Schizophrenia, SZ)是一种高度多基因的疾病,常见变异、罕见变异和结构变异都仅占整体疾病风险的一小部分。因此,有必要确定治疗的下游靶点。尽管MAP2蛋白水平没有变化,但SZ患者中存在微管相关蛋白2免疫反应性(microtubule-associated protein 2 immunoreactivity, MAP2-IR)降低的现象。MAP2作为SZ风险基因,其下游多种受体和激酶被磷酸化,从而改变了其免疫反应性和功能。

研究使用无偏磷酸化蛋白质组学方法量化了18个MAP2磷酸肽,其中9个在SZ受试者中发生了显著改变;网络分析将MAP2磷酸肽分为三个模块,每个模块与SZ受试者的树突棘损失、突触蛋白水平和临床功能有明显的关系。然后研究调查了SZ中高度磷酸化的位点磷酸化丝氨酸1782(phosphoserine1782, pS1782)。计算模型预测S1782的磷酸化可降低MAP2与微管的结合,这一点已通过实验证实。研究生成了一个转基因小鼠,在S1782(S1782E)处含有磷酸化突变,并发现基底树突长度和复杂性的降低随着树突棘密度的降低而减少。

由于之前鉴定的MAP2相互作用蛋白数量有限,研究将免疫共沉淀和质谱联用来表征小鼠大脑中的MAP2相互作用组。MAP2相互作用组富含参与蛋白质翻译的蛋白质。这些关联显示为野生型的过表达和磷酸化MAP2降低体外蛋白合成的功能。最后,研究发现相对于非精神病学对照受试者以及具有正常和MAP2-IR的SZ受试者,具有低MAP2-IR的SZ受试者的突触蛋白水平降低,同样的模式在S1782E小鼠中再次出现。这些发现为SZ提供了一个新的概念框架,即大部分个体存在MAP2opathy,其中MAP功能被磷酸化改变,导致神经元结构、突触蛋白合成和功能受损。

4,RCL1拷贝数变异与一系列神经精神病学表型有关

期刊:Molecular Psychiatry

作者:Роза

遗传型和早发型严重精神病学表型经常涉及具有很大影响的遗传变异,为基因发现和早期治疗干预提供了机会。

本研究中的指示病例是一个18岁的男孩,他14岁时在一年内认知功能下降,随后表现出紧张性精神分裂症、听觉和视觉幻觉、偏执、攻击、情绪失调和思绪混乱。外显子组测序显示RCL1有停止增益突变(NM_005772.4:c.370 C> T,p.Gln124Ter),编码RNA 3'-末端磷酸环化酶样蛋白,在真核生物物种中高度保守。随后在两个学术医疗中心进行的调查发现了另外11个病例,都具有不同神经发育或精神表型的RCL1拷贝数变异(copy number variations, CNV)。

这些发现共同表明RCL1的剂量变化与一系列神经和临床表型有关。

5,成瘾回路模型的巩固

期刊:Annual Review of Neuroscience

作者:Ann

成瘾是一种以强迫性寻求和消费药物为特征的疾病,可以在20-30%的物质使用者中观察到这种情况。尽管有重大的负面后果,但成瘾的人仍会偏爱药物的奖励而不是自然奖励。对啮齿类动物模型进行疾病核心成分的机制研究已经确认,突触传递的改变是病理行为的功能基础。虽然成瘾回路模型的初始版本侧重于在所有个体中观察到的早期药物适应性行为,但它没有说明向强迫转变的随机性。

该模型建立在所有成瘾药物共同的初始药理作用基础上--中脑边缘系统中多巴胺水平的增加。本文通过整合基于强迫和负强化的回路来巩固这个早期模型,讨论了与个体脆弱性相关的遗传学和表观遗传学因素。最近的许多数据集中在对回路重塑的功能获得性解释上,揭示了新型成瘾疗法的蓝图。

作者信息

校审:Freya(brainnews编辑部)

题图:Singularity Hub

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