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邹伟平组揭示癌症中首个免疫原性长非编码RNA

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BioArt 2021-05-07 09:57

责编 | 兮

免疫检查点阻断疗法激活T 细胞以杀伤肿瘤细胞【1】。第一类主要组织相容性复合体(Major Histocompatibility Complex-I, MHC-I) 负责呈递肿瘤抗原供T细胞识别,进而激活抗肿瘤免疫反应 【2】 。然而,肿瘤细胞常常下调MHC-I分子的表达,以逃避免疫识别并抵抗免疫治疗 【3,4】 。如何恢复肿瘤细胞的MHC-I 表达便成为肿瘤免疫治疗的关键问题之一。

绝大多数人类基因并不产生蛋白质, 而是以核糖核酸 (RNA) 的形式发挥功能。随着深度RNA 测序技术的发展,越来越多的长非编码RNA (long noncoding RNA, lncRNA) 被鉴定出来。目前预测人类细胞中大约有3万到6万个lncRNA 【5】,这些基因在遗传印记,细胞分化,以及癌症发展等方面扮演重要角色 【6-9】 。但是,lncRNA 在肿瘤免疫中的作用还知之甚少。

2021年5月6日,密歇根大学邹伟平教授团队 (李高朋博士为第一作者) 在Nature Cell Biology杂志在线发表文章 LIMIT is an immunogenic lncRNA in cancer immunity and immunotherapy揭示癌症中首个免疫原性的长非编码RNA。

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在该项研究中,研究人员首先将黑色素瘤病人分为有大量T细胞浸润的热性肿瘤(hot tumor)和仅有少量T细胞浸润的冷性肿瘤(cold tumor),并研究了lncRNA在其中的表达水平差异。研究发现有若干lncRNA在热性肿瘤中富集。通过功能性分析,研究人员发现其中一个lncRNA具有调控MHC-I 表达和肿瘤免疫原性的作用, 并命名为 LIMIT (lncRNA inducing MHC-I and immunogenicity of tumor)。

通过分子生物学实验,研究人员鉴定了人类和小鼠细胞中LIMIT 的全基因序列,并发现LIMIT 是一个定位于细胞核中的长非编码RNA。临床分析显示LIMIT的表达水平与多种癌症中的T细胞浸润,MHC-I抗原呈递,IFNγ信号通路呈强正相关,并且LIMIT 表达高的病人具有更好的生存率以及免疫治疗的响应率,显示LIMIT可能是一个免疫原性的lncRNA。

进一步的细胞生物学研究发现LIMIT是一个被IFNγ信号传导激活的基因。IFNγ信号通路是已知最重要的上调MHC-I表达及抗原呈递的因素。研究者发现敲低LIMIT并不能影响IFNγ信号传导,但可以明显降低MHC-I 的表达。接下来,通过CRISPR activation技术,作者特异性激活了LIMIT的转录,发现可以增强MHC-I的表达。体外共培养T细胞和肿瘤细胞证明LIMIT调控的MHC-I可以介导肿瘤的免疫识别和杀伤。小鼠体内实验证明LIMIT可以限制肿瘤生长,且这种调控只存在于免疫功能正常的野生型小鼠中,而在免疫缺陷鼠中没有作用。进一步的多通道流式细胞术分析发现在LIMIT被敲低的肿瘤中,T细胞处于被抑制状态。反过来,如果在肿瘤细胞中激活LIMIT,则可以增强抗肿瘤免疫反应,并且显著提高免疫检查点阻断的治疗效果。总之,LIMIT 可以引起抗肿瘤免疫反应,是一个免疫原性的长非编码RNA。

分子机制方面,作者发现LIMIT 可以顺式激活 (cis-activate)一个名为GBP(guanylate binding protein)的基因簇,GBP可以结合热休克蛋白90(HSP90),进而释放出热休克因子HSF1进入细胞核。HSF1 作为一个转录因子,可以直接启动MHC-I类分子的表达,进而促进免疫识别和免疫治疗。最后,通过一系列细胞实验和小鼠实验,研究者揭示了GBP 和 HSF1在MHC-I表达,肿瘤生长,抗肿瘤免疫反应,以及免疫治疗中的作用,并且验证了LIMIT-GBP-HSF1-MHC信号通路的上下游关系。

综上所述,本研究鉴定了第一个癌症免疫原性的长非编码RNA;阐明了LIMIT在肿瘤免疫中的作用方式和分子机制;并且提示LIMIT-GBP-HSF1-MHC信号通路是提高癌症免疫治疗效力的潜在靶点。

附邹伟平课题组近期部分工作:

1、Nat Immunol | 邹伟平组揭示MDM2-STAT5 信号通路调控T细胞介导的肿瘤免疫的机制

2、Cancer Discovery | 邹伟平组揭示视神经蛋白缺失介导结直肠癌免疫逃逸的机制

3、Cancer Cell | 邹伟平组揭示新吞噬信号节点蛋白参与免疫治疗耐受

4、Nat Med | 邹伟平组揭示癌症肝转移影响免疫治疗效果的机制

5、Nature | 邹伟平团队揭示肿瘤细胞可竞争性摄取甲硫氨酸影响T细胞组蛋白甲基化和功能

6、Nature | 邹伟平组揭示铁死亡在肿瘤免疫治疗中的作用

7、上交房静远组等Cell揭示肠道微生物与肿瘤化疗耐受的重要分子机理丨BioArt特别推荐

原文链接:

https://doi.org/10.1038/s41556-021-00672-3

参考文献

【1】 Zou, W., Wolchok, J. D. & Chen, L. PD-L1 (B7-H1) and PD-1 pathway blockade for cancer therapy: Mechanisms, response biomarkers, and combinations. Sci Transl Med 8, 328rv324 (2016).

【2】 Schumacher, T. N. & Schreiber, R. D. Neoantigens in cancer immunotherapy.Science 348, 69-74, (2015).

【3】 Garcia-Lora, A., Algarra, I. & Garrido, F. MHC class I antigens, immune surveillance, and tumor immune escape. J Cell Physiol 195, 346-355 (2003).

【4】 Festenstein, H. & Garrido, F. MHC antigens and malignancy. Nature 322, 502-503, (1986).

【5】 Hon, C. C. et al. An atlas of human long non-coding RNAs with accurate 5' ends. Nature 543, 199-204 (2017).

【6】 Mercer, T. R., Dinger, M. E. & Mattick, J. S. Long non-coding RNAs: insights into functions. Nat Rev Genet 10, 155-159 (2009).

【7】 Ponting, C. P., Oliver, P. L. & Reik, W. Evolution and functions of long noncoding RNAs. Cell 136, 629-641 (2009).

【8】 Flynn, R. A. & Chang, H. Y. Long noncoding RNAs in cell-fate programming and reprogramming. Cell Stem Cell 14, 752-761 (2014).

【9】 Huarte, M. The emerging role of lncRNAs in cancer. Nat Med 21, 1253-1261 (2015).

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