自2011年美国FDA批准首个CTLA-4单抗以来，全球已有超过10款免疫检查点抑制剂(8个PD-1抗体、3个PD-L1抗体)获批上市，累计20多种癌症适应证。在黑色素瘤和非小细胞肺癌等T细胞浸润性癌症中，PD-1/PD-L1抗体引发了前所未有的持久响应。
然而，在非T细胞浸润性癌症（如肝细胞癌）中，PD-1/PD-L1抗体的客观缓解率(ORRs)仍然相对较低。基于整合基因组和转录组学研究，科学家们发现，肝细胞癌的这种耐药性可能主要归因于免疫抑制性肿瘤微环境以及肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）频率不足。
异常的染色质修饰在癌症的形成和进展中起着至关重要的作用，频繁突变或错误表达的染色质调控因子，如组蛋白去乙酰化酶(HDACs)已成为主要的抗癌靶点。在FDA批准HDAC抑制剂伏立诺他（vorinostat）和罗米地辛（romidepsin）上市后，后续的研究进一步证明，这些表观遗传药物还具有免疫调节功能，能够促进T细胞向肿瘤中浸润，在临床前癌症中还增强了免疫检查点抑制剂的疗效[1, 2]。然而，也有研究表明，这些泛HDAC抑制剂也通过减少自然杀伤细胞和树突状细胞的激活和细胞因子的产生，在患者中显示出免疫抑制作用。且这种非选择性HDAC抑制剂还能够增强调节性T (Treg)细胞和骨髓来源的抑制性细胞(MDSCs)的产生和免疫抑制功能，从而促进肿瘤生长。
HDAC8是I类HDAC家族成员之一，由于其在多种人类癌症(包括结直肠癌和肺癌)中异常表达，已引发癌症研究人员的关注。先前已有证据表明，在肝细胞癌中，HDAC8过表达介导的表观遗传修饰会激活Wnt/β-catenin信号通路，这可以促进免疫逃逸和对免疫检查点抑制剂的耐药性。
来源：Science Translational Medicine
4月7日，最新发表在Science Translational Medicine杂志上的一项研究中，来自香港中文大学的一个科学家团队证实，在肝细胞癌（HCC）中，选择性HDAC8抑制剂能够增强抗肿瘤免疫力以及PD-L1抗体的疗效[3]。
具体来说，在该研究中，科学家们首先在两种同基因和原位HCC模型中调查了一种高度特异性HDAC8抑制剂——PCI-34051。研究显示，腹腔注射PCI-34051可显著降低具有免疫活性的（immunocompetent）、荷HDAC8+肝癌的C57BL/6小鼠的肿瘤负担，但对于免疫缺陷的BALB/c裸鼠则无此作用。PCI-34051治疗显著增加了两种小鼠模型肿瘤细胞中H3K27的整体乙酰化水平，表明HDAC8活性受到有效抑制。免疫细胞分析显示，PCI-34051治疗显著增加了瘤内CD8+T细胞的频率，降低了瘤内Treg细胞的频率，导致CD8/Treg比率升高。这些数据表明，HDAC8抑制剂的抗肿瘤活性很大程度上依赖于适应性免疫反应。
选择性HDAC8抑制剂可抑制具有免疫活性的(immunocompetent)小鼠的原位肿瘤（来源：Science Translational Medicine）
为了进一步确定T淋巴细胞对HDAC8抑制剂的肿瘤抑制作用的影响，研究人员评估了PCI-34051在清除了CD8+T细胞的小鼠以及过继转移了Treg细胞的小鼠中的抗肿瘤效果。结果显示，CD8+T细胞清除完全消除了HDAC8抑制剂的抗肿瘤作用。此外，过继转移Treg细胞降低了肿瘤浸润CD8+T细胞的比例，也逆转了HDAC8抑制剂的抗肿瘤作用。
瘤内CD8/Treg比值决定了HDAC8抑制剂的抗肿瘤作用（来源：Science Translational Medicine）
接下来，科学家们调查了HDAC8介导的潜在肿瘤免疫逃避机制，发现HDAC8可能通过增强子重编程调节非酒精性脂肪性肝病相关的HCC的肿瘤微环境。进一步的研究揭示，HDAC8沉默了T细胞运输趋化因子。而在表达HDAC8的Hepa1-6原位肿瘤和BEL-7404 HCC细胞中，PCI-34051治疗均增加T细胞迁移关键趋化因子CCL4的表达。抑制HDAC8诱导的趋化因子的产生导致了瘤内CD8+T细胞浸润增强。
基于在小鼠模型中观察到使用HDAC8抑制剂后肿瘤浸润CD8+T细胞增加，科学家们推测，这类表观遗传疗法可能能够改善免疫检查点阻断疗法的抗肿瘤免疫响应。因此，他们利用Hepa1-6 HCC临床前小鼠模型评估了HDAC8抑制剂联合PD-L1抗体的治疗效果。结果显示，与未经治疗的对照组相比，联合PCI-34051和抗PD-L1治疗显著增加了IL-2+IFN-γ+细胞溶解性肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的比例，导致50%接受联合治疗的小鼠在治疗15天后肿瘤被完全根除。此外，PCI-34051+PD-L1抗体这种联合治疗方案耐受良好，研究中未观察到任何体重减轻、肝功能障碍或肝、脾、肾等内脏器官异常。
选择性HDAC8抑制剂可增强PD-L1抗体疗效，根除已建立的肝癌（来源：Science Translational Medicine）
最后，研究人员调查了“HDAC8抑制剂联合PD-L1抗体”能否延长荷瘤小鼠的寿命。结果显示，在侵袭性HCC模型中，未经治疗的对照组小鼠均未存活到1个月，PCI-34051或PD-L1抗体单药治疗导致小鼠肿瘤生长适度延缓，生存期适度延长。而与单药治疗相比，联合治疗导致肿瘤完全被清除，且小鼠获得长期生存（6个月）。在联合治疗组小鼠初次接种肿瘤细胞后第192天，研究人员给这些小鼠的肝脏二次植入肿瘤，结果所有小鼠均又存活超过9个月。而1只先前接受PD-L1抗体单药治疗的小鼠在接受肿瘤细胞再次挑战（rechallenge）后不久就死亡了。
HDAC8和PD-L1共阻断诱导了长期的保护性免疫记忆：由于接受 HDAC8和PD-L1共阻断治疗诱导了记忆T细胞的产生，因为，联合治疗组的小鼠可以有效抵抗“tumor rechallenge”，研究中，这些小鼠保持无瘤生存超过15个月。（来源：Science Translational Medicine）
进一步分析显示，与年龄匹配的对照组相比，联合治疗组的小鼠中CD44+CCR7+CD62L+中央记忆CD8+T细胞以及CD44+CCR7−CD62L−效应记忆CD8+T细胞的比例显著更高，表明这种联合疗法的持久疗效可能是由于记忆性CD8+T细胞的产生。
总结来说，这项研究表明，选择性HDAC8抑制剂能够改变肝细胞癌的表观遗传特征，导致T胞招募趋化因子的产生。用选择性HDAC8抑制剂治疗肝细胞癌小鼠会导致CD8+T细胞浸润增加。此外，HDAC8抑制剂联合PD-L1抗体会带来更强的抗肿瘤效果。因此，表观遗传重编程联合免疫治疗可能是治疗肝细胞癌和其它免疫冷肿瘤的一种有前途的策略。
参考资料：
[1]H. Zheng et al. HDAC inhibitors enhance T-cell chemokine expression and augment response to PD-1 immunotherapy in lung adenocarcinoma. Clin. Cancer Res. (2016).
[2]L. Booth et al. Prior exposure of pancreatic tumors to [sorafenib + vorinostat] enhances the efficacy of an anti-PD-1 antibody. Cancer Biol. Ther. (2019).
[3]Weiqin Yang et al. A selective HDAC8 inhibitor potentiates antitumor immunity and efficacy of immune checkpoint blockade in hepatocellular carcinoma. Science Translational Medicine(2021).
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