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几乎每个人身上都有或大或小的伤疤。为什么我们的皮肤在破损或经历手术后，会长疤呢？近日，美国斯坦福大学的一支研究团队在《科学》上发表相关论文，科学家们揭示了皮肤形成伤疤的分子机制，并且针对这一机制，找到一款已经被美国FDA批准的药物。通过小鼠实验证明，这种药物具有让伤口恢复正常的惊人效果。
《科学》杂志同时发表了一篇评论文章，指出这项研究“为组织再生指明了治疗目标”。
三十多年前的课题
研究团队的负责人之一Michael T. Longaker教授是一位整形外科医生。 1987年，当他还在科室轮转时，曾跟随被称为“胎儿外科先驱”的Michael Harrison医生。 胎儿外科是对胎儿施加手术，在出生前修复胎儿的某些缺陷。 导师留给Longaker博士的一个课题是，为什么胎儿皮肤上的伤口能不留伤疤地愈合，而儿童和成人的皮肤却做不到。
“这个问题我想了一年，后来变成四年，再后来就变成了几十年。”Longaker教授说道， “自那以后，我的研究扩展到许多其他领域，但我始终想要搞清楚，伤疤是怎么形成的。” 现在，Longaker教授终于有了答案。
▲Michael Longaker教授（图片来源：斯坦福大学官网）
不只是“难看”
研究人员 介绍，疤痕的形成是由于纤维化组织的生长速度快于正常皮肤，因而可以快速封闭伤口。 如果愈合得很慢，就有感染或流血致死的危险。 但这种快速“焊接”的代价是损害了皮肤的形态和功能。
有人嫌伤疤不好看，但伤疤带来的还不只是美容问题。与正常的皮肤组织不同，疤痕组织没有毛囊，也没有汗腺，因此难以适应变化的外界温度。而且，疤痕组织缺乏皮肤正常的韧性和强度，有的人可能因为伤疤而无法弯曲手肘或膝盖，难以闭合眼睛或张开嘴巴。
图片来源：123RF
而所谓的“祛疤”还存在一个皮肤再生的难题，即如果不能促进毛囊、腺体等附件的再生，恢复组织的机械强度和结构，也就不能算真正的成功。
留疤的原因
这支研究团队的负责人注意到，皮肤修复过程中，机械张力对于疤痕形成至关重要。“胎儿发育早期，皮肤伤口不会导致疤痕，胎儿的皮肤呈胶状，实际上没有所谓的‘紧致’可言。”Longaker教授举例说，“在生命的另一端，比方说一个95岁的老人，由于常年晒太阳而皮肤松弛，那么也会很少长疤，因为老人的皮肤缺少这种张力。”
在进一步探索为什么皮肤张力会导致伤疤形成时，研究人员的注意力集中到了一个叫Engrailed-1（En1）的基因上。En1基因有助于产生一种蛋白，这种蛋白有时会出现在成纤维细胞中，而这些细胞是驱动疤痕形成的主要细胞。他们在一系列小鼠实验中发现，一部分原本不表达En1的成纤维细胞，在疤痕形成过程中，却开始表达En1。
随后，他们设计了体外实验，将不表达En1的小鼠成纤维细胞，分别放在三种机械力不同的实验环境中培养，观察它们的变化。 结果显示，成纤维细胞能够感受到组织的力学变化，并导致En1基因激活。
当在小鼠实验的手术伤口上施加张力时，研究人员也看到了类似的结果：表达En1的细胞数量增加，与此同时，小鼠形成了较厚的伤疤。
让皮肤修复如初
通过上述实验，研究团队确认了机械力变化可以使成纤维细胞激活En1，促进疤痕形成。那么反过来，不让En1被激活，或阻断机械力信号的传导，是不是可以防止伤疤形成？
顺着这一思路，研究人员找到了一种药物维替泊芬（verteporfin），该药物已获得美国FDA的批准，用于治疗眼病。这种药物分子通过抑制机械力信号转导的关键因子，阻断细胞中的机械应变信号。
在小鼠伤口愈合模型中，当研究人员在伤口上施加了维替泊芬后，用Longaker教授的话说，“结果令人震惊”，愈合的皮肤看起来完全正常！
“让我们震惊的第一件事是，愈合的伤口长出了毛发。”研究人员描述道， “我们还能看到正常的腺体，而且，新长出的皮肤与未受伤的皮肤一样强韧。” 利用机器算法查看皮肤的微观图像则看到，在维替泊芬的帮助下再生的皮肤与正常皮肤之间没有任何差异。
▲本研究示意图：受伤后，一部分皮肤成纤维细胞激活Engrailed-1（En1）以促进疤痕的形成，阻断En1激活，可促进皮肤再生，并完全恢复正常的毛囊，腺体，基质超微结构和机械强度（图片来源：参考资料[1]）
从皮肤愈合到治疗更多疾病
“这些结果令人兴奋，因为我们证明了在治愈皮肤伤口时，我们能够干预并阻止成纤维细胞感知机械力。” 另一位负责人Geoffrey Gurtner教授评论说， “现在，我们要看看相同的方法是否可以防止其他形式的疤痕。” 他说，其他许多疾病，例如烧伤，肝纤维化，心脏病发作后心脏组织产生的瘢痕，或许也有可能用同样的方法进行治疗。
研究团队表示，下一阶段将在其他动物身上开展临床前工作，如果获得成功，则可以进行临床试验。我们期待听到更多积极的消息。
参考资料
[1] Shamik Mascharak et al., (2021) Preventing Engrailed-1 activation in fibroblasts yields wound regeneration without scarring. Science Doi: 10.1126/science.aba2374
[2] Researchers find drug that enables healing without scarring. Retrieved Apr. 26, 2021 from http://med.stanford.edu/news/all-news/2021/04/drug-enables-healing-without-scarring.html
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