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华人科学家从原子级别破解DNA如何修复,癌症治疗又有新可能

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学术经纬 2021-04-21 14:57

▎药明康德内容团队编辑

人体基因组含有的约31.6亿个DNA碱基对存储着生物体赖以生存和繁衍的遗传信息,因此维护DNA分子的完整性对细胞至关紧要。DNA指导身体里各细胞如何运作,当DNA发生损伤或被摧毁时,各类细胞没有了领导者,就会出现混乱

DNA损伤是DNA复制过程中发生的核苷酸序列永久性改变,并导致遗传特征改变的现象。DNA双链断裂(DSB, double-strand breaks)指双股DNA分子的两条单链在同一位置被切割,是一种高细胞毒性的最严重DNA损伤形式。对单倍体细胞而言,DNA双链断裂的发生就是致死性事件。DNA双链断裂可诱发DNA修复,修复途径可能在断裂位点插入或删除基因,或可能重新排列整个DNA单链上的基因。当染色体重组发生时,灾难性的变化可能致癌。

虽然机体可以有效地自动处理与修复受损细胞,但人们对DNA修复重组机制的了解仍然有限。2021年4月14日, 美国西北大学(Northwestern University)华人科学家何源博士与他的研究团队在《自然》杂志发表的研究论文提供了新见解,从原子级别阐述了蛋白质如何协同识别并修复DNA双链断裂

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何源团队的研究人员使用冷冻电镜成像技术(cryo-EM)成功观察并显像DNA损伤感知与修复的神秘循环,从原子级别可视化了DNA双链断裂的修复过程。冷冻电镜技术的发明获得了2017年诺贝尔化学奖,指在传统穿透式电子显微镜(TEM)上加上低温传输系统和冷冻防污染系统,让其中样品在超低温下进行形态研究。相关仪器称为低温电镜或冷冻电镜,在探究生物大分子结构並揭示其功能方面极为重要。由于该技术 在动态机械成像上的能力远远超过其他结构生物学技术,研究人员可以获得具有原子分辨率的大分子结构三维图像。

何源博士与本文一作Siyu Chen博士 (图片来源:参考资料 [4])

“有许多因素共同作用来完成DNA修复过程,在冷冻电镜成像技术出现前,想要理解这个复杂的系统是如何协同工作的就像盲人摸象,”本文通讯作者何源博士说,“我们采取最单刀直入的方法来理解并解决这个问题:直接观察蛋白质识别与修复DNA双链断裂的过程。”

论文第一作者Siyu Chen博士补充道:“我们回答的问题基本且直截了当:当DNA双链已断裂,那么蛋白质如何将它们重新连接在一起呢?”

DNA双链修复重组需要存在未切割的双链DNA副本,该副本将用作修复模板。研究结果模型表明,在某些情况下,DSB识别复合物的两个副本可以结合在一起,并桥接DSB作为复合物信号吸引其他因子来断裂位点。在另一种基本状态下,蛋白质将DNA两条链用一种连接酶重新连接,封住缺口

实验室制作的修复途径模型,展示了DNA在不同状态间如何桥接与排列:当 DNA 蛋白质结构的底部部分受到压力时,DNA链被连接起来靠得很近; 一旦这个部分回到一个更松弛的状态,分子运动就会将两条DNA链连接在一起。(视频来源:参考资料[2];Credit:He Lab)

从分子级别到原子级别理解DNA修复可能能够帮助科研人员理解人体细胞是如何对癌症化疗(使用化学治疗药物杀灭癌细胞)与放疗(利用高能波如X射线杀死癌细胞)产生反应并从中恢复,甚至可能为改进癌症治疗方法带来新突破。未来的研究可能会基于本研究发展出更多的癌症靶向治疗方法

参考资料:
[1] Chen, S. (2021). Structural basis of long-range to short-range synaptic transition in NHEJ. Nature. https://www.nature.com/a rticles/s41586-021-03458-7
[2] Understanding how DNA repairs itself may lead to better cancer treatment. Retrieved 2021, April 15 from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-04/nu-uhd041521.php
[3] Nature Editorial. (2020). Cryo-electron microscopy reaches atomic resolution. Nature. https://www.nature.com/articles/d41586-020-02924-y
[4] Yuan He: Department of Molecular Biosciences - Northwestern University. (n.d.). Northwestern. https://molbiosci.northwestern.edu/people/core-faculty/Yuan-He.html

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