八字方针 之 新生儿黄疸及核黄疸
预见
新生儿（出生28天内）出生后，因为体内胆红素浓度升高，出现肉眼可见的巩膜及皮肤黄染，即为新生儿黄疸。足月新生儿黄疸发生率为60%，80%的早产儿在出生后一周内有黄疸，大约10%母乳喂养新生儿在满月时还有黄疸[1]。
黄疸的产生机制主要是由于胆红素生成增加，由肝脏降解代谢和经肠道排泄减少。胆红素主要来源于红细胞，为血红蛋白降解产物。新生儿黄疸的生理机制包括：
新生儿以胎儿血红蛋白（HbF)为主，胎儿血红蛋白（80天）与成人血红蛋白(HbA)（120天）相比，生命周期较短；且新生儿红细胞较多，血红蛋白含量高，都使胆红素生成增加。
胆红素产生后，与血浆白蛋白结合转运到肝窦，但由于新生儿肝细胞中的胆红素载体蛋白（Ligandin）含量低，对血浆胆红素摄取减少。
胆红素在肝脏内经过代谢反应，由间接胆红素转变为直接胆红素，后者不能通过血脑屏障，不会产生脑神经毒性。但新生儿的肝酶尿苷二磷酸葡萄糖醛糖苷转移酶缺乏或活性低，使间接胆红素的转变减少。
直接胆红素从肝细胞经由胆汁排泄到肠道中，经过肠道菌还原反应后变成不被吸收的产物，随粪便排出。但新生儿缺乏成熟的肠道菌群（如剖宫产后新生儿，母乳不足或进入肠道较晚），直接胆红素多被水解为间接胆红素，重新吸收进入肠肝循环，增加总胆红素水平[2]。
总而言之，新生儿胆红素的增加超过不成熟的肝功能的负荷。因此大多数新生儿黄疸为生理性黄疸。
新生儿黄疸以间接胆红素（未结合胆红素）升高为主，任何直接胆红素（结合胆红素）升高都为病理性黄疸，不是本文讨论的重点。新生儿黄疸产生机理归纳如下[图1]。
图 1. 新生儿黄疸产生机理[3]
胎儿在子宫内通过胎盘血循环，完全依赖母亲肝脏代谢清除胆红素。新生儿出生断脐后，必须依靠新生儿自身肝脏代谢来清除胆红素。如上所述，大多数新生儿黄疸属于内部环境改变所产生的生理性黄疸，也有少数属于病理性能自愈的黄疸，或者介于两者之间的母乳喂养黄疸，还有少数是因有限肝功能合并溶血、肝病、感染、甲状腺功能低下、代谢功能障碍等因素而失控的病理性黄疸，此类可最终导致严重并发症。
严重高胆红素血症时，未结合胆红素穿过血脑屏障，可诱发神经功能障碍，表现为急性胆红素脑病（Acute bilirubin encephalopathy，ABE），早期特征是过度嗜睡，肌张力减退，吮吸不良（见表5）。如果能够及时尽早医疗干预，降低体内胆红素浓度，其病理危害是可逆的。如果ABE持续进展，大脑基底核、视丘下核、苍白球等神经核被黄染，则导致永久性的核黄疸（Kernicterus），表现为脑瘫，癫痫发作，感觉神经性听力丧失等，甚至导致死亡。
由于新生儿黄疸的普遍性、多发性、多因性、多样性，时间上重叠 ，程度上互迭，诊治时机和选择的诸多细化，防止病理性新生儿黄疸所导致的并发症尤为重要[1,2]。现代产房的多学科临床规范化管理为这一问题的解决提供了机遇。希望通过多学科通力合作减少它的发生（预防），及时发现（预警），及时治疗（应急），最大限度地减少甚至杜绝因为新生儿黄疸所导致的后遗症病残。
新生儿生理性黄疸
60-80%的足月新生儿都会出现黄疸问题。大部分新生儿黄疸是生理性的，不需要干预，一般在出生后2~3天出现，7~10天消退（早产儿可能会延续到2~4周或更久）。因此，安抚孩子的父母，让家长放心，避免过度焦虑是医护人员需要做的工作。
与母乳喂养相关的黄疸
母乳喂养黄疸（breastfeeding jaundice）或母乳喂养相关性黄疸（breastfeeding-associated jaundice）：在出生后2到4天与母乳喂养有关的黄疸，多因母乳摄入量不足，导致体液丢失，体重下降过度所致。
母乳性黄疸（breast milk jaundice）：这类黄疸持续时间为4至7天或更久，这一类型黄疸常常和母乳喂养黄疸之间存在相当大的重叠，有时难以区分，但这些婴儿体重如常增加，大小便量正常；如果母乳喂养婴儿中高胆红素血症超过2至3周，甚至持续长达3个月，则应排除其它病因，如吉尔伯特综合征、II型Crigler-Najjar综合征、半乳糖血症、甲状腺功能低下等因基因变异/代谢失常所致的可能性。
随着母乳喂养越来越普及，多项研究发现母乳喂养与新生儿高胆红素血症发生率增加之间有很强的相关性。出生后前几天母乳喂养黄疸似乎与胆红素的肠肝循环增加有关。母乳进入肠道内量越少、时间越晚，新生儿肠道菌群建立越慢。母乳喂养婴儿可以因为母乳摄入不足，促进了肠肝循环的胆红素重吸收而加重黄疸。
新生儿病理性黄疸（见表1）
表1. 新生儿间接高胆红素血症的原因[2]
胆红素产生增加或肝脏负荷过饱和
1,溶血性疾病
免疫介导
→ Rh同种免疫血型不和
→ ABO血型不和
→ 其他血型不和
遗传性
→ 红细胞膜缺陷：
· ■遗传性球形细胞增多症
· ■椭圆细胞增多症
· ■焦单核细胞增多症
· ■遗传性口形红细胞增多症(hereditary stomatocytosis）
→ 红细胞酶缺乏症：
· ■葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症
· ■丙酮酸激酶缺乏症
· ■其他红细胞酶缺乏症
→ 血红蛋白病：
· ■α地中海贫血
· ■β地中海贫血
→ 脆弱血红蛋白：先天性亨氏体溶血性贫血
2,其他增加胆红素的原因
败血症
弥散性血管内凝血
血液外渗：血肿；肺、腹、脑或其他隐性出血
红细胞增多症
糖尿病母亲生下的巨大儿
3,胆红素肠肝循环增加
母乳性黄疸
幽门狭窄
大小肠梗阻或肠麻痹
清除减少
早产
6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏症
1,先天性代谢失常
I型和II型Crigler-Najjar综合征
吉尔伯特综合症
半乳糖血症
酪氨酸血症
高甲硫氨酸血症
2,代谢性
甲状腺功能低下
垂体功能低下
病理性新生儿黄疸的临床管理已经从被动的反应性模式变为预见性模式。除了对所有新生儿筛查外，更应强调对高危患儿的重点监护预警，预防高胆红素血症脑病，杜绝病残率高的核黄疸。表2列出了三级不同的新生儿黄疸危险因素。
表2. ≥ 35周妊娠婴儿发生严重高胆红素血症的危险因素（按重要性顺序排列）[2]
主要危险因素
高风险区中血清胆红素或经皮胆红素水平（图1）
出生后24小时内出现黄疸
血型不相容，直接抗球蛋白（Coombs）试验阳性，其他已知的溶血性疾病（例如，G-6PD缺乏症）
孕龄35至36周
兄弟姐妹有过往接受光疗史
头颅血肿或明显瘀伤
纯母乳喂养，尤其是喂养不当且体重减轻过多的情况下
东亚人种
次要危险因素
在高到中风险区域中血清胆红素或经皮胆红素水平（图1）
孕龄37至38周
出院前发现黄疸
兄弟姐妹有新生儿黄疸史
糖尿病母亲巨大儿
孕妇年龄> 25岁
男婴
负风险（下列因素与严重黄疸的风险负相关，以重要性递减排列。）
低风险区域中血清胆红素或经皮胆红素水平（图1）
孕龄> 41周
完全人工配方喂养
黑色人种
72小时后出院
父母和医护人员都应该[1]：
1,了解
§ 新生儿黄疸是常见的，暂时性的。绝大多数是生理性的，无害的。医护人员更须进行咨询、安抚和及时后续随访；
§ 母乳喂养通常可以继续进行；
2,知晓
§ 高危因素；
§ 出生24小时内出现黄疸具有重要临床意义，需要及时寻求医学帮助；
3,发现
§ 知道如何检查新生儿黄疸；
§ 对小孩深色尿、无色陶土粪便加以关注；
§ 知道遇到黄疸如何处理。
预防
降低剖宫产率有非常重要的作用。当剖宫产率在15%(WHO数据)以下时，围产儿病死率明显降低，但剖宫产继续增加并未继续降低围产儿病死率，同时还导致了医源性早产、新生儿损伤、新生儿湿肺和新生儿黄疸的增加以及新生儿免疫功能和应激能力明显降低等副作用[致产房│您真的决定做剖宫产了吗？][4]。
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根据表2所列的病因及其发生率，预防性使用Rh免疫球蛋白已大大降低了胎儿新生儿Rh溶血性疾病的发生率。产科医生应该常规检查产妇Rh血型，对Rh阴性血型的“熊猫血型”且有分娩、流产等妊娠史的产妇，应该一律使用Rh免疫球蛋白预防。
ABO血型不相容引起的溶血是迄今为止引起同种免疫溶血病的最常见原因。在大约15％的孕妇中，其婴儿血型为A型或B型，不同于母亲的O型血。约有三分之一的上述婴儿直接抗球蛋白试验（Coombs试验）呈阳性，表明婴儿具有抗A或抗B抗体附着在红细胞上，因此产生宫内胎儿溶血，并可延续至出生后。溶血使得血红蛋白周转增加，胆红素水平升高。在这些婴儿中，大约20％的婴儿总胆红素峰值超过12.8 mg/dL（219 mcmol/L）。尽管这些婴儿发生中度高胆红素血症[总胆红素>13 mg / dL(222.3 mcmol/L）]比同龄婴儿机率加倍，但发生重度高总胆红素血症[ >20 mg / dL (342 mcmol/L）]并不常见。尽管如此，切记ABO溶血性疾病可以导致严重的高胆红素血症和核黄疸（Kernicterus）。
其他溶血性贫血和遗传性的病理性黄疸，需要通过家族史，遗传筛查等逐一尽快鉴别诊断，积极采取治疗措施。
新生儿出血、感染、母亲孕期糖尿病史等等都会增加黄疸风险，因此需要积极诊断，及时诊断处理。
尽早开始母乳喂养，提供充足的能量可以减少黄疸的发生和黄疸严重程度。母乳喂养的支持，鼓励和优化母乳喂养，尤其注意出现高胆红素血症症状时的补水和营养。属于肠道病理性问题引起的黄疸，需要积极医疗干预，改善胆红素的排泄以减少胆红素的重吸收。
所有新生儿都应该[1]：
§检查是否具有以下导致严重高胆红素血症的危险因素：
出生24小时内出现黄疸
胎龄<38周
有兄弟姐妹过往新生儿黄疸史并需要光疗治疗
计划单纯母乳喂养的母亲
§确保有严重高胆红素血症危险因素的新生儿，在出生后48小时内能接受医护人员的额外医疗检查
§在出生72小时内利用一切机会排查所有新生儿的黄疸
§检查黄疸时：
在明亮自然光线下检查裸露的新生儿
检查所有肤色婴儿的巩膜，牙龈和白净处的皮肤
预警
出现新生儿黄疸时，不能只单纯依靠望诊，而需要测定血液胆红素浓度来确定高胆红素血症严重程度。
测量胆红素浓度方法[1,2]：
§无创的经皮胆红素最常见，往往用于筛查监测。确诊高胆红素血症一定需要抽血测量血清胆红素浓度。请勿使用黄疸对照标尺（icterometer，是一个涂有黄色渐变线条或圆孔的塑料标尺，将皮肤颜色与参考色版比较）做诊断。必要时可以通过建立护理指南，即使在没有医嘱情况下也可以常规抽血检查血清胆红素水平：
胎龄≥35周且出生后> 24小时新生儿常规使用经皮胆红素计测量胆红素浓度；
没有经皮胆红素测定仪的，测量血清胆红素；
经皮胆红素计测量结果胆红素浓度> 250μmol/L时，则需要通过测量血清胆红素浓度确认结果；
§考虑使用血清胆红素测量来确定下列新生儿的胆红素浓度：
出生后24小时内黄疸婴儿；
胎龄小于35周的早产儿；
接受光疗的新生儿；
§清晰认知：
以小时计而不是以天计数新生儿的年龄来解读胆红素水平；
请勿将晚期早产儿（34至36 +6孕周)的婴儿视为足月婴儿；晚期早产儿患高胆红素血症的风险要高得多，应该多加关注；
§新生儿出院前，应重点注意以下三点，与家属充分沟通，安排后续随访：
出院前评估所有高胆红素血症风险新生儿；
科普教育父母有关新生儿黄疸方面的信息和指导，让其有照顾婴儿的足够知识、能力和信心；
出院随访时间应根据出院时间和风险评估结果安排：
■ 高风险新生儿，胆红素血症应在48小时内重新进一步评估。由于大多数健康的足月儿在此阶段可能已经出院回家，需要实施72小时内回访或家访，这也提供了支持母乳喂养和其他医疗建议的机会。
■ 推荐将经皮胆红素测定作为黄疸筛查的一线手段。如果能够通过这种筛查，每年避免1～2例核黄疸，便能基本实现其成本效益目标。
作为筛查监测的重要组成部分是确定正常范围。目前国际上最权威的评估方法为新生儿小时胆红素列线图（适用于胎龄≥35周新生儿）。推荐超过95百分位是高胆红素血症，应该积极医疗干预；没有到达95百分位的单纯性黄疸，根据胆红素水平可以医疗干预或者仅仅观察随访。血清胆红素超过20 mg/dl ，可能会出现急性胆红素脑病，并可能影响儿童智力发育，需要马上入院和医疗干预。新生儿年龄以小时计，帮助专业上的沟通交流和对比[图2]。
图 2. 胎龄≥35周新生儿小时胆红素正常区间图[5]
在具体工作中，新生儿黄疸预警检查路径见表3。
表3. 新生儿黄疸预警检查路径[2]
发现：
介入：
■ 产后24小时内出现黄疸
■ 总血清胆红素
■ 新生儿黄疸明显
■ 总血清胆红素
■ 正在接受光疗
■ 无法通过病史或体检结果解释的总血清胆红素高于第75个百分位数或上升速率过快的新生儿
■ 血型+Coombs试验（如果还没有用脐带血测试过）
■ 全血细胞计数，涂片和网织红细胞计数
■ 直接（或结合）胆红素（根据新生儿年龄和总血清胆红素水平，在4至24小时内重复总血清胆红素测定）
■ 考虑葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6PD)缺乏的可能性，尤其是非裔人种
■ 总血清胆红素接近血液交换水平
■ 对光疗无反应
■ 网织红细胞计数
■ G-6PD测试
■ 白蛋白浓度
■ 直接（或结合）胆红素水平升高
■ 尿液分析和尿培养
■ 病史体检提示新生儿感染可能性并评估败血症
■ 新生儿黄疸3周或3周以上
■ 新生儿呈现病态
■ 总胆红素浓度和直接胆红素浓度
■ 如果直接胆红素升高，排查胆管阻塞胆汁淤积的原因（包括排查新生儿甲状腺低下和半乳糖血症）
确诊最常见的新生儿ABO溶血性疾病高胆红素血症诊断标准见表4。
表4.诊断新生儿ABO溶血性疾病高胆红素血症标准[2]
母亲O型
婴儿A型或B型
下列情况之一：
直接抗球蛋白试验（direct antiglobulin test，DAT/Coombs test)阳性
出生后12至24小时内出现黄疸
血液涂片上的微球细胞
直接抗球蛋白试验阴性，吉尔伯特综合征纯合子
在预警不及时，错失了发现或/和治疗高胆红素血症，严重时警惕出现急性高胆红素脑病，表5列出了它的主要临床表现。
表5. 急性胆红素脑病的主要临床特征[2]
早期：
轻度麻木（“昏昏欲睡”，“困倦”）
轻度肌张力低下，活动减少
吸吮不良，哭声偏尖
中期：
中度木僵-烦躁
肌张力变化，通常会增加；眼球后翻
很少觅食，哭声调高尖
晚期：
昏睡至昏迷
肌张力通常增加；可眼球后翻
拒食，哭泣嘶哑
应急
高胆红素血症的治疗，均根据胆红素浓度确定方案（请参见胆红素正常区间图2）。治疗分三大类：
光疗将胆红素转化为不需要肝脏代谢的产物，从胆汁或尿液中排泄。是目前最直接和广泛使用的有效方法。轻度光疗治疗可以在普通婴儿室或者家中进行，也可以随访时在医生办公室进行，治疗的并发症非常少，易于被广大医护人员和家属接受。大多数光疗需要入院并接受重复血清胆红素浓度监测，具体见下描述。
全血交换以机械的方式去除胆红素。仅适用于严重高胆红素血症患者，或有急性胆红素脑病临床症状的婴儿。是最快速和直接降低胆红素的方法。婴儿需要入住新生儿重症监护室，采用动静脉置管等一系列侵入性干预，换血治疗后还需要后续的光疗，并有一些因输血引起的近期和远期的并发症或不良反应，不推荐常规使用。通过有效的预见、预防、预警措施，换血治疗的发生率已经大大降低。
药物治疗。对于患有免疫溶血性疾病的婴儿，静脉给予免疫球蛋白显著减少了交换输血的需要。迄今为止，在已有500多个新生儿接受了药物治疗的一项对照试验表明，抑制β-葡萄糖醛酸苷酶的药物可以降低母乳喂养的新生儿的胆红素水平[6]。具体机制如下：
■ 干扰血红素降解和胆红素生成的过程。如苯巴比妥和熊去氧胆酸可改善胆汁流动，并有助于降低胆红素浓度。
■ 中卟啉锡抑制血红素加氧酶，从而抑制胆红素的产生，加速现有胆红素的正常代谢。
■ 抑制胆红素的肠肝循环。
光疗通过辐射与药物分子能量相似的离散光子，被皮肤和皮下组织中的胆红素分子吸收，类似药物分子与受体结合后起光化学作用，形成可排泄的异构体，也可被分解，无需经肝脏葡萄苷结合而被排泄。还有部分光化学产物从尿液中排出。光疗有非常明显的剂量作用关系，剂量越大时间越长，降低胆红素效果越显著。
由于胆红素和皮肤的光学特性，最有效的光波长在蓝绿色光谱（425～490 nm）区间。在这一光谱波长的光可以穿透皮肤，被胆红素最大程度地吸收。可以防止胆红素浓度升高到可能需要换血的水平。
某些出院后4～7天因黄疸再入院的足月和晚期早产儿，胆红素≥20 mg / dL（342 mcmol/L）时，可以使用强化光疗（430～490 nm光谱波段照射至少30 mcW / cm2 /纳米）以尽快减少胆红素浓度。
增加光照面积可以显著提高治疗效果。通过在婴儿下方放置光纤垫或发光二极管（LED）床垫或通过使用特殊的婴儿上方和下方蓝色荧光灯管光疗设备实现。
如果治疗及时，最初24小时内胆红素浓度可望降低30％至40％，下降最显著的时段在最初4至6小时内。
图3. 光疗指征总胆红素值区间[2]
足月和晚期早产儿光疗阈值见图3。在光疗期间推荐：
根据临床判断，可在喂奶、换尿布、袋鼠式护理等期间短暂停止光疗。除非胆红素浓度接近换血水平或上升速率超过8.5μm/ 小时；
可以坚持哺乳喂养及其对母乳喂养提供支持；
请勿常规补充液体或额外添加食品。如果需要额外添加奶制品的时候，可以选择使用泵存母乳。
黄疸持续时间足月儿>14天，早产儿>21天应该注意以下情况，以排除其他病因：
观察尿布上是否出现陶土色大便和/或酱油色尿液；
测量结合胆红素以排除肝脏疾病， 结合胆红素浓度> 25pmol/L，往往表示存在严重的肝脏疾病；
全血细胞计数以发现溶血迹象；
确定母亲和新生儿血型并对新生儿进行直接抗原检测；根据反应强度和母亲是否预防性使用过抗D免疫球蛋白，以考虑是否存在Rh血型不和或其他溶血性疾病可能性；
尿液培养；
确保常规代谢筛查（包括先天性甲状腺功能减退症的筛查）。
换血治疗的适应症见图4和表6。
图4. 新生儿黄疸换血总胆红素值区间[2]
表6. 附加换血规范[2]
考虑换血的胆红素/白蛋白比
胆红素(mg/dL)/白蛋白(g/dL)
胆红素(mcmol/L) /白蛋白(mcmol/L)
■ > 38 0/7周新生儿
8.0
0.94
■ 35 0/7～37 6/7 周新生儿
■ 或> 38 0/7 周高风险或同种免疫溶血性疾病或G-6PD缺乏症新生儿
7.2
0.84
■ 35 0/7~37 6/7周、高风险或同种免疫溶血性疾病或G-6PD缺乏症新生儿
6.8
0.80
出院前已有明显黄疸，可以参照美国儿科学会的高胆红素血症治疗实践指南[7]的建议，制定适当的治疗和/或随访计划。
参考资料
1
Rennie J, Burman-Roy S, Murphy MS. Neonatal jaundice: summary of NICE guidance. Bmj. 2010 May 19;340.
2
Maisels MJ, Baltz RD, Bhutani V, et al. Management of hyperbilirubinemia in the newborn.
3
新生儿黄疸. 维基百科. Updated Feb 20, 2020. Accessed April 17, 2021. https://zh.wikipedia.org/wiki/%E6%96%B0%E7%94%9F%E5%85%92%E9%BB%83%E7%96%B8
4
World Health Organization. Appropriate technology for birth. Lancet 1985;ii:436-7.
5
Bhutani VK, Johnson L, Sivieri EM. Predictive ability of a predischarge hour-specific serum bilirubin for subsequent significant hyperbilirubinemia in healthy term and near-term newborns. Pediatrics. 1999 Jan 1;103(1):6-14.
6
Newman TB, Liljestrand P, Jeremy RJ, et al. Outcomes among newborns with total serum bilirubin levels of 25 mg per deciliter or more. N Engl J Med. 2006;354:1889 –1900.
7
Vinod K. Bhutani and the Committee on Fetus and Newborn. Phototherapy to Prevent Severe Neonatal Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant 35 or More Weeks of Gestation. Pediatrics October 2011, 128 (4) e1046-e1052.
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中文引用｜荣琦，刘宇燕，梁刚，胡灵群. 致产房｜八字方针 之 新生儿黄疸及核黄疸. J NPLD-GHI. 2021 Apr 19;9(4):19.
英文引用｜Rong Q, Liu YY, Liang G, Hu LQ. Care bundles: Neonatal jaundice and Kernicterus. J NPLD-GHI. 2021 Apr 19;9(4):19.
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作者：
荣琦 - 美国乔治城大学医院新生儿科
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刘宇燕 - 美国新泽西医疗中心麻醉科
主编：
胡灵群 - 美国俄亥俄州立大学韦克斯纳医疗中心麻醉科
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