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肿瘤为何会多器官转移?张翔团队最新研究发现其机制

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iNature前沿 2021-04-20 09:19

转移已被认为是肿瘤进展的最终步骤。然而,最近的基因组研究表明,许多转移是由其他转移的进一步扩散引发的。然而,缺乏相应的临床前模型,并且潜在的机制尚不清楚。

2021年4月19日,贝勒医学院张翔团队在Cell 在线发表题为”The bone microenvironment invigorates metastatic seeds for further dissemination“的研究论文,该研究证明了骨微环境可促进乳腺癌和前列腺癌细胞进一步转移并建立多器官继发转移。

该研究发现这种促进转移的作用是由表观遗传重编程驱动的,表观遗传重编程赋予从骨病变中扩散出来的癌细胞类似干细胞的特性。此外,该研究发现增强的EZH2活性介导了增加的干性和转移能力。相同的发现也适用于单细胞来源的群体,表明其机制与克隆选择不同。综上所述,该研究工作揭示了骨微环境在转移进化中的作用,并阐明了驱动终末期多器官转移的表观基因组重编程过程。

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转移到远处的器官是与癌症相关的死亡的主要原因。骨是乳腺癌和前列腺癌中最常见的转移器官。在晚期阶段,骨转移是由癌细胞,成骨细胞和破骨细胞之间的旁分泌串扰驱动的,它们共同构成溶骨性恶性循环。具体而言,癌细胞分泌诸如PTHrP的分子,这些分子作用于成骨细胞以调节包括RANKL和OPG在内的基因的表达。这些因子的改变反过来促进破骨细胞成熟并加速骨吸收。然后释放出沉积在骨基质中的许多生长因子(例如,IGF1),并相互刺激肿瘤的生长。这些知识为骨转移的临床管理奠定了基础。

长期以来,人们已经注意到,在晚期,乳腺癌患者通常死于多个器官的转移。实际上,与其他器官的转移相比,骨转移相对容易管理。骨骼是唯一转移部位的患者通常比内脏器官受影响的患者预后更好。这些事实表明,也许更重要的器官中的转移应该在研究中优先考虑。但是,转移通常不会同步发生。在45%的转移性乳腺癌病例中,骨骼是第一个显示出转移迹象的器官,与肺(19%),肝(5%)和脑(2%)相比,其发生频率要高得多。

更重要的是,在三分之二以上的病例中,转移不仅限于骨骼,而是随后发生在其他器官并最终导致死亡 。这增加了从最初的骨病变到其他部位进行二次扩散的可能性。确实,最近的基因组分析得出结论,大多数转移是从其他转移而不是原发性肿瘤播种的结果。因此,必须进一步研究骨病变的转移性情况,因为这可能导致预防晚期多器官转移,最终导致绝大多数死亡。

文章模式图(图源自Cell )

尽管它具有潜在的临床意义,但对转移至转移的散播癌细胞知之甚少。当前的临床前模型集中于从原发肿瘤散播癌细胞,但不能区分其他扩散位点。最近开发了一种称为-内动脉注射(IIA)的方法,该方法可通过外动脉将癌细胞选择性地递送至后肢骨。尽管它跳过了转移级联的早期步骤,但它专注于后肢肿瘤细胞的初始散播过程,并允许追踪从骨骼到其他器官的继发转移。因此,这是研究骨病变在多器官转移至的临床和生物学作用的合适模型。该研究证明了骨微环境可促进乳腺癌和前列腺癌细胞进一步转移并建立多器官继发转移。

该研究发现这种促进转移的作用是由表观遗传重编程驱动的,表观遗传重编程赋予从骨病变中扩散出来的癌细胞类似干细胞的特性。此外,该研究发现增强的EZH2活性介导了增加的干性和转移能力。相同的发现也适用于单细胞来源的群体,表明其机制与克隆选择不同。综上所述,该研究工作揭示了骨微环境在转移进化中的作用,并阐明了驱动终末期多器官转移的表观基因组重编程过程。

参考消息:

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00296-8#%20

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