近期，顶尖学术期刊《自然》在线连发三篇论文，破解了一个控制细胞分裂的关键蛋白，并发现它与多种癌症具有密切的联系。
这3篇论文里，由美国、意大利、丹麦科学家领导的多支团队从不同角度切入，找到了一个叫做AMBRA1的关键调控蛋白，并介绍了其调控周期蛋白D的机制，以及对癌症治疗的潜在意义。
在第一篇论文中，研究人员称发现了一个关键的蛋白质AMBRA1，它能促进周期蛋白D的降解。
哺乳动物的发育、成年组织的稳态和对包括癌症在内的严重疾病的避免，都需要一个适当的协调的细胞周期，以及无错误的基因组维护。复制基因组的关键细胞命运决定是由两条主要的信号通路控制的，这两条通路并行作用- MYC通路和周期蛋白d周期蛋白依赖性激酶(CDK) -视网膜母细胞瘤蛋白(RB)通路。
研究人员们发现，AMBRA1是G1期到S期过渡的上游主调节因子，从而防止了复制应激。通过细胞和分子方法的结合以及体内模型，他们发现AMBRA1通过介导d型细胞周期蛋白的降解来调节其丰度。此外，通过控制从G1期到S期的转变，AMBRA1有助于在DNA复制期间保持基因组的完整性，从而抵消发育异常和肿瘤生长。最后，他们确定CHK1激酶是AMBRA1缺陷肿瘤的潜在治疗靶点。
d型细胞周期蛋白(cyclin D1, D2和D3)是细胞周期核心引擎的关键组成部分，驱动细胞分裂。Simoneschi、Chaikovsky和Maiani等人在《自然》杂志上发表的另一篇文章，就d型细胞周期蛋白如何正常降解提供了长期寻求的答案。
在细胞分裂过程中，d型细胞周期蛋白结合并激活它们的酶伙伴，称为周期蛋白依赖激酶4 (CDK4)和周期蛋白依赖激酶6 (CDK6)。这些细胞周期蛋白- cdk4 /6激酶向肿瘤抑制蛋白RB1、RBL1和RBL2添加磷酸基团，从而推动细胞分裂(图1)。细胞周期蛋白D-CDK4/6激酶的不受控制的激活是多种类型癌症发展的驱动力。
第三篇论文中则介绍称，d型细胞周期蛋白是细胞分裂周期的中枢调控因子，也是人类癌症中最常被解除调控的治疗靶点之一，但调节其转换的机制仍有争议。
通过结合体细胞的生化和遗传学研究，研究人员们发现CRL4AMBRA1(也被称为CRL4DCAF3)是一种泛素连接酶，它针对所有三种d型细胞周期蛋白降解。
在发育过程中，Ambra1的缺失会诱导d型细胞周期蛋白的积累和视网膜母细胞瘤(RB)的过度磷酸化和过度增殖，并导致神经系统的缺陷，而通过FDA批准的CDK4和CDK6 (CDK4/6)抑制剂abemaciclib治疗怀孕小鼠可降低这一缺陷。此外，AMBRA1在小鼠模型中充当肿瘤抑制因子，低AMBRA1 mRNA水平预示着癌症患者的生存期较差。
d型细胞周期蛋白的癌症热点突变，会取消其与AMBRA1的结合并诱导其稳定。最后，全基因组CRISPR-Cas9筛选发现AMBRA1是CDK4/6抑制反应的调节因子。AMBRA1缺失通过促进d型细胞周期蛋白与CDK2复合物的形成，降低了对CDK4/6抑制剂的敏感性。
研究显示，AMBRA1不仅能调控细胞分裂，而且还具有抑癌功能。目前，研究人员已发现了一种或能治疗由AMBRA1缺失引发的多种癌症的方法。
编译/前瞻经济学人APP资讯组
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03422-5
https://www.nature.com/articles/d41586-021-00889-0
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03445-y