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3篇Nature连发!能抑制多种癌症形成的关键蛋白被发现,有望开发新疗法

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前瞻网 2021-04-19 20:47

近期,顶尖学术期刊《自然》在线连发三篇论文,破解了一个控制细胞分裂的关键蛋白,并发现它与多种癌症具有密切的联系。

这3篇论文里,由美国、意大利、丹麦科学家领导的多支团队从不同角度切入,找到了一个叫做AMBRA1的关键调控蛋白,并介绍了其调控周期蛋白D的机制,以及对癌症治疗的潜在意义。

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在第一篇论文中,研究人员称发现了一个关键的蛋白质AMBRA1,它能促进周期蛋白D的降解。

哺乳动物的发育、成年组织的稳态和对包括癌症在内的严重疾病的避免,都需要一个适当的协调的细胞周期,以及无错误的基因组维护。复制基因组的关键细胞命运决定是由两条主要的信号通路控制的,这两条通路并行作用- MYC通路和周期蛋白d周期蛋白依赖性激酶(CDK) -视网膜母细胞瘤蛋白(RB)通路。

研究人员们发现,AMBRA1是G1期到S期过渡的上游主调节因子,从而防止了复制应激。通过细胞和分子方法的结合以及体内模型,他们发现AMBRA1通过介导d型细胞周期蛋白的降解来调节其丰度。此外,通过控制从G1期到S期的转变,AMBRA1有助于在DNA复制期间保持基因组的完整性,从而抵消发育异常和肿瘤生长。最后,他们确定CHK1激酶是AMBRA1缺陷肿瘤的潜在治疗靶点。

d型细胞周期蛋白(cyclin D1, D2和D3)是细胞周期核心引擎的关键组成部分,驱动细胞分裂。Simoneschi、Chaikovsky和Maiani等人在《自然》杂志上发表的另一篇文章,就d型细胞周期蛋白如何正常降解提供了长期寻求的答案。

在细胞分裂过程中,d型细胞周期蛋白结合并激活它们的酶伙伴,称为周期蛋白依赖激酶4 (CDK4)和周期蛋白依赖激酶6 (CDK6)。这些细胞周期蛋白- cdk4 /6激酶向肿瘤抑制蛋白RB1、RBL1和RBL2添加磷酸基团,从而推动细胞分裂(图1)。细胞周期蛋白D-CDK4/6激酶的不受控制的激活是多种类型癌症发展的驱动力。

第三篇论文中则介绍称,d型细胞周期蛋白是细胞分裂周期的中枢调控因子,也是人类癌症中最常被解除调控的治疗靶点之一,但调节其转换的机制仍有争议。

通过结合体细胞的生化和遗传学研究,研究人员们发现CRL4AMBRA1(也被称为CRL4DCAF3)是一种泛素连接酶,它针对所有三种d型细胞周期蛋白降解。

在发育过程中,Ambra1的缺失会诱导d型细胞周期蛋白的积累和视网膜母细胞瘤(RB)的过度磷酸化和过度增殖,并导致神经系统的缺陷,而通过FDA批准的CDK4和CDK6 (CDK4/6)抑制剂abemaciclib治疗怀孕小鼠可降低这一缺陷。此外,AMBRA1在小鼠模型中充当肿瘤抑制因子,低AMBRA1 mRNA水平预示着癌症患者的生存期较差。

d型细胞周期蛋白的癌症热点突变,会取消其与AMBRA1的结合并诱导其稳定。最后,全基因组CRISPR-Cas9筛选发现AMBRA1是CDK4/6抑制反应的调节因子。AMBRA1缺失通过促进d型细胞周期蛋白与CDK2复合物的形成,降低了对CDK4/6抑制剂的敏感性。

研究显示,AMBRA1不仅能调控细胞分裂,而且还具有抑癌功能。目前,研究人员已发现了一种或能治疗由AMBRA1缺失引发的多种癌症的方法。

编译/前瞻经济学人APP资讯组

论文链接:https://www.nature.com/articles/s41586-021-03422-5

https://www.nature.com/articles/d41586-021-00889-0

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03445-y

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