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深度访谈:用人工智能驱动肠道菌群研究,落地微生态制药

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生物世界 2021-04-19 14:55
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撰文 | 李黎

编辑 | 王聪

一手访谈,为你呈现国内领先的肠道微生物AI制药公司是如何在产品化、产业化的道路上探索求进的。

关于未来百科未来百科(Next Biotech)是嘉程资本携手生物世界联合发起的访谈100位中美优秀Biotech科学家的项目,旨在真实访谈开启未来的100位Biotech的科学家,探讨生物科技/生命科学领域的全球最新技术和商业趋势,展现华人生物科技科学家在该领域的贡献与成就,剖析创新的生物科技公司的最佳商业实践,共同推进生物科技/生命科学行业在中国的茁壮成长。

第002期未来百科的访谈嘉宾,是未知君创始人兼CEO谭验博士。以下为访谈正文。

2016年从波士顿回到北京后,谭验并未立即投身到创业浪潮中,而是加入了峰瑞资本。投资人的经历对于他日后创业起到了很大的帮助——如何以投资人的视角去思考和看待初创公司、如何验证从想法到跑通及从0到1的业务验证,这令谭验在创业时拥有了更多的勇气、韧性和经验。

基于在波士顿的科研经历和回国后的投资经验,谭验敏锐地意识到国内在肠道微生物制药领域的空白,于是在2017年,他创办了深圳未知君生物科技有限公司(以下简称“未知君”)。

谭验对《未来百科》介绍,未知君旨在搭建世界领先的生物信息分析平台和国际一流的转化与生产平台,结合人工智能和肠道微生态技术,打通从“数据”到“药物”的转化链路。希望通过调节人类肠道微生态,为一些慢性疾病寻找更好的治疗方式或为难治性疾病提供一种治疗方案。

成立3年多,未知君在肠道微生态制药领域发展迅速,先后被《麻省理工科技评论》评为“50家聪明公司”,入选《FastCompany》的”中国最佳创新公司50强”,并被评为“深圳市领先生物科技企业20强”、“大湾区生物科技企业创新50强”等。2020年,未知君获得“国家高新技术企业“认定,并完成数千万美元的B+ 轮融资。

未来百科首先请谭验介绍一下你的个人经历,从科研人,到投资人,再到现在的创业者,是一种怎样的体验?

谭验:我是在麻省理工学院和哈佛大学合建的博德研究所完成了生物信息学和计算生物学的博士研究工作。博德研究所是最早一批参与人类基因组计划的研究机构,实验室的交叉学科氛围浓厚,科研和产业走得较近,2004年至今,已经从研究所走出了多家上市公司,我在其中也耳濡目染。

回国后我先去了峰瑞资本,学习科研技术如何在国内的商业环境中落地,以及在国内如何创立公司,这在之后的创业思路和方向选择上都对我有很大帮助。2017年,我对微生物创业方向的理解逐渐清晰,最后决定以制药为落脚点,开始创业。这就是我从科研博士生到科技创业者的历程。

未来百科每一段经历都很精彩,哪一段经历对你来讲最终奠定了您创业的信心?

谭验:我从小就有创业的梦想,但总体来讲,在麻省理工学院的科研经历起到了奠基的作用。之前觉得掌握前沿技术就能做成大公司。在美国华人创新创业组织MIT-CHIEF的社团运营与管理经历让我意识到创业不是简单的完成某个任务。在峰瑞资本从事投资工作时,跟很多早期创业者、投资人聊天,真正地对创业有了深入了解。

真正开始创业就一往无前了,就像灾难片中的主角,要不断往前跑,后面大地在塌陷,没法往后看,创业就是这种感觉。之前的经历在大脑中形成了反馈,做决策时就能依靠本能顺理成章做决策。

未来百科看到你在Tamr待过,能说一下在那里的经历吗,对你来说有什么理念上的影响?

谭验Tamr是一家非常典型的美东创业公司,从科研起步转化为公司,做出产品后再卖掉,是技术服务型公司。我当时的工作是和药企对接,了解他们的需求,通过内部机器学习系统进行数据整合,做一些商务和技术对接的工作。

Tamr的学术氛围很好,每周有学术讲座,当时公司60多人,一半是MIT或哈佛的毕业生。公司的理念就是招聪明的人,告诉他们愿景,给大家充分自由度发挥各自的才能。另外,Tamr是一个民主、朝气蓬勃的公司,大家都满怀好奇心、探索心、使命感和自信心,思想充分碰撞,任何人都可以在重要的会上发言,共同讨论决策方向。

创立未知君时,我们也平等地尊重大家的意见和建议。但发现这在国内其实难以完全复制,这可能和人才结构有关,国内大多企业需要建立明确的组织架构和管理层,员工分工明确。

编者注:Tamr,由 2014 年图灵奖获得者、美国数据库专家Michael Stonebraker创立的大数据整合平台公司。

未来百科请为我们的读者介绍一下未知君的主要业务。

谭验:未知君是一家制药公司,用活的微生物制药,药物研发思路是IT(InformationTechnology,下文简称“IT”)+BT(Biological Technology,下文简称“BT”)。IT端从人体数据出发,根据人体肠道微生物的基因组、代谢组等数据,寻找并预测对相应的疾病有治疗作用的微生物,然后通过BT平台进行菌株功能筛选,并通过动物实验初步验证,最后进行药物开发。

未来百科肠道微生物方向的创业在国内还非常早期,为什么要把肠道微生物作为创业切入点,而不是其他方向?

谭验:我在博士研究期间就参与了肠道微生物的相关课题。2007年,美国科学家发起人类微生物组计划,我所在的博德研究所很早就承接了相关任务,所以我很早便在研究人体肠道微生物跟疾病的关系了。

另外就是投资经历。人类基因组计划和微生物组计划十分相似,一个是对人类基因组的解码,一个是对肠道微生物组的理解。前者孕育了很多基因检测公司,比如华大基因,之后基于测序还衍生了很多制药公司。

对标人类基因组计划,微生物组计划也会孕育很多类似的公司。我认为未来会诞生以微生物组为核心的大公司。从技术出发,基因检测制药是行得通的,而微生物制药的公司尚未大量出现。投资工作的经历,让我会判断大的商业逻辑,而制药相比检测会是一个更大的市场。

未来百科生物科技领域的创业相比于其他领域,挑战非常大。你在创业之前或者验证肠道微生物方向的过程中,有没有担心过某些技术路径行不通?怎么打消疑虑,怎么确定技术能行得通?

谭验:巴菲特说要找一条又湿又长的雪道。关于如何找到它,我有一个简单的理论:走出去问周围的人。如果一小部分人特别看好,一部分人半信半疑,大部分人认为不可能,那么这可能是大事将成的前兆。我当时做了大量访谈,发现肠道微生物制药就是这样的情况。

确定这个大方向后,就应该往里冲,小步快跑也是重要的方法论。

刚开始,国内很多人认为粪菌移植(Fecal microbiotatransplantation,以下简称“FMT”)难以获得临床批准,但经过调研,我发现美国有完善的监管指南。我们邀请到在美国FDA有多年工作经验的姚老师(Michael Yao)加入团队,并成功与FDA进行了会议沟通。

这次会议沟通给了我们很大的信心,也给了我们很大帮助,一旦监管机构认为这个事行得通,其他方面的噪音就会减小。确定大方向再寻找各种方法去实现,这是我们做事的一个方法论,当然,过程中还需要勇气。

未来百科很好奇你们和FDA沟通时,当时最大的疑问是什么,对方怎么给到你信心的?

谭验:关键在于这个事能不能按照药物的方法来报批,过程中需要做哪些实验进行支撑。我们展示了一些数据,FDA给了很积极的反馈,他们非常细致地查看这些数据,也很愿意去探讨那些按照规则呈现和叙述的事情,和他们交流跟与美国科学家交流的感觉很相似。

未来百科未知君作为国内微生物创业的开路先锋,你认为国内有哪些基础设施在变好?

谭验:第一是国内有越来越多的研究者参与进来,样本和公共数据量日趋丰富,数据采集的流程也逐渐标准化。

第二,从分析工具来讲,IT端不断地有新的工具产生,通过人工智能研究的方法逐渐成熟,越来越产业化。软件大规模的运用也有中国人的贡献。BT端,国内不同公司和科研机构在大量地积累菌株库,也有越来越多的实验室在开发培养组学,比如军科院微生物所的杨瑞馥老师,还有中科院深圳先进技术研究院合成所等。微生物制药在国内形成了越来越丰富的共识。

第三就是菌株功能筛选方面的突破。近几年,大量文献出现,相关公司愿意分享筛选平台、方法论等,越来越多的筛选方法被开发或从其他的领域迁移过来。过去三年,菌株筛选的平台和技术逐渐完善,使得微生物制药领域的方法论也日趋成熟。

未来百科未知君的核心驱动力是什么?

谭验:是高通量的多组学产生能力人工智能大数据分析能力,这是我们公司的两大核心驱动力。

未来百科一般来说,微生物药物种类有哪些,针对的适应症是怎样的?

谭验:针对肠道菌群进行药物研发主要有四种形式,而粪菌移植(FMT)目前来说相对最成熟。粪菌移植(FMT)就是从健康的供体粪便中提取肠道微生物,通过不同制剂工艺,比如将保护剂添加至肠溶性胶囊,以菌液或冻干粉的形态做成药物,然后进行疾病治疗。这在全球范围内的临床数据最多,大概有十几万人接受过这种治疗。

第二种是配方菌,就是把菌株逐一分离出来,通过人工智能计算及功能筛选,做成菌株组合治疗疾病,这是一种体外培养的菌,通过人工组合成药。

第三是菌的代谢产物,小分子调节剂,以及类似于小分子和多肽的药物。

第四种是人工改造菌,通过合成生物学的方法增强菌的功能并制药(基因工程菌)。

这几种类型的成熟度依次递减。粪菌移植(FMT)现已有完成临床三期试验的药物了,其次是配方菌,最后是菌的代谢产物及人工改造菌。未知君在这四种药物形态上,都有所布局。

未来百科我们看到未知君有征集志愿者粪便的活动,请问征集后会对这些粪便做哪些处理,收集到什么样的体量?其后一系列的严格流程是怎样的?

谭验:我们收集的粪便有很多种类。第一是通过研究者发起的临床研究(IIT),收集医院里患者的粪便,研究患者肠道中微生物的异常。

第二也是在医院发起的IIT研究。通过粪菌移植(FMT)治疗,把健康人的肠道菌群引入到患者体内后,观察患者肠道微生物在临床前、中等阶段的变化,继而推断对疾病有治疗作用的微生物。

第三是您提到的志愿者。这些志愿者是粪菌移植(FMT)供体,我们会通过问卷调查、体检等各种方式,确定其体内没有病原微生物。之后我们会提取健康人的肠道菌群,提纯后制成药物用于患者。当然我们也会对健康供体的肠道微生物组进行测序,来鉴定菌群组成结构,并用我们的模型去匹配,针对不同的疾病人群,提供有更好治疗效果的菌群组成药物。

未来百科关于粪菌移植(FMT),如何判断肠道菌群植入是否有效?这方面有没有公认的指标?

谭验:这里面有两个东西,第一是粪菌移植(FMT)是否起作用,类似于小分子药物所讲的PK/PD(PK指pharmacokinetics,即药物代谢动力学,指体内药物浓度与时间的关系,PD指pharmacodynamics即药物效应动力学)。第二是菌群的定植(植入菌成功生长)效果。我们通过对患者肠道微生物组进行测序来判断其定植效果,效果可通过生物标志物的方式进行观测,比如免疫相关细胞因子、血样中的免疫细胞变化等生理指标,最终还要看临床表征判断疗效。

未来百科国内对此有业界公认的标准吗?

谭验:药的标准有两个:安全性有效性。安全性可通过一系列的指标进行判定,比如肝毒性、肾毒性等,这也是我们监测的标准。有效性和治疗的疾病有关,根据情况定临床试验终点(end point)。现在,在微生物制药领域寻找的生物标志物在临床中尚未达成共识,更多是科学界通过查找文献认定的标准。

未来百科现在比较严格的肠道菌群植入是要通过抗生素清除肠胃中的菌群后再植入,这种方法成熟吗?一套流程下来需要多久,是否还有更好的方法?

谭验:要移植肠道菌群到另一个人体内,理论上要先把受体体内的菌尽可能清除掉,这样植入会更有效。但这也涉及安全性问题,使用抗生素要谨慎,防止过量和滥用。

肠道菌群清除目前还没有监管上的“金标准“。国际上粪菌移植(FMT)有十几万例,注册的临床实验有三百多项,达成的基本共识是处理时使用一些不太会破坏肠道菌群整体结构的抗生素,移植的次数、持续的时间根据疾病的种类有所不同,未知君会用动物实验做参考模拟,并参考国际上的方法。

未来百科如果做肠道微生物的研究,那么在粪便的供给上是否充足?我们知道国际上有便银行,不知道国内的基础设施和生态是否足够。

谭验:我们和美国比还是落后一些,美国最大的粪便银行OpenBiome(MIT教授建立)已经成了公认的事实标准。我们征集志愿者的目的也是建立一个类似的粪便银行。我们与OpenBiome也有一些合作,包括最早FDA相关的事情也有和他们讨论过。

在中国,未知君也积极通过多种途径来推动其标准化,比如我们和中科院微生物研究所一起探讨了菌群移植的标准和共识,并在欧洲共识的基础上加入了中国病原菌的标准,大概有130多项检测标准,此外,一些中国的医务工作者也在积极推动。

未来百科刚好也请你来介绍一下国外微生物产业链上下游情况,产业分工能细到什么程度?

谭验:这个领域我们和美国的差距很小,美国相关公司在2013-2015年成立,没有比中国早太久。当然美国的监管法规出台较快,也更加系统化,到现在整个行业发展很快。美国在微生态制药的4种方向都有相当不错的公司,比如Finch、Seres、Vedanta, Second Genome等公司

美国还有专门做微生物制药的CDMO公司,而国内的相关公司规模还较小或尚处早期阶段,这也是我们想要自建平台的原因。第一是没办法,第二也是希望这些平台能够助推整个行业发展。我们很愿意把这些功能或技术平台跟整个行业及研究机构分享,帮助建立整个生态。

未来百科测序技术在微生物药物开发中主要作用体现在哪些方面?是主要基于基因组测序还是已经可以做到包括RNA、蛋白和多组学的方面?

谭验:整体上,宏基因组测序是最成熟的,发展到现在不仅仅是测序了,还涉及了代谢组、蛋白组等,这跟整个制药行业的发展是一样的,有越来越多的多组学数据产生。除了宏碁因组,微生物RNA测序也逐渐成熟,就是成本相对较高,代谢组学中很多代谢物缺乏完整注释,数据库仍处搭建过程中。蛋白质组的成熟度较低,通量还没起来,计算方法和技术有待提升,需要向高通量发展。

未来百科粪便含有各种成分包括人体细胞等,测序样品分离层面会不会有一些技术难题?

谭验:这块基本解决得比较好了,比如测序建库有很多方法能做微生物DNA富集,通过筛选把不相干的DNA剔除。第二,人的基因有reference genome(模式基因组,每一个种内的物种的基因组都有相对恒定的一定的数量的基因和基因排列方式),真菌也有,通过计算能区分开。

未来百科刚才提到测序和AI是未知君的两大核心驱动力,请问AI在未知君里面起到的作用是怎样的?

谭验:人的肠道中有1000多种菌,我们要做的就是从中找最优的功能组合。我们做过测算,比如从1000种菌中选取5种来做组合,其备选搭配的数量超过围棋的布局数,用传统穷尽枚举的方法是不可能完成的。所以必须要应用人工智能(AI),从实操层面就是建模,通过对比健康人和患者的菌群组合,根据持续变化的数据去预测菌和疾病的关系,并通过公共数据集、数据库来构建知识图谱,根据图谱进行纯数据推断。

当然,最终我们还是要去发现这些菌的生物学功能。AI可以帮助缩小菌的筛选范围,我们还需要对基因组进行分析。我们会用深度学习的方法去预测菌株的功能,比如对免疫细胞的刺激作用等,判断其功能是否有相关作用。

未来百科我们在访谈一些国外公司的时候发现,AI与实验能形成一个互相影响和反馈的闭环,那么你认为未来AI和制药筛选形成闭环,需要跨越哪些鸿沟?

谭验:首先是收集数据。涉及到肠道微生物组就很复杂,因为是混合测序,有人和细菌的基因组,所以采集和建库标准化是非常重要的。标准化是大家要长期完善的工作,单靠一个公司是不行的,要不断发展形成标准,使独有的数据和公共数据共同发挥出更大的作用。

其他药物的发展经历了很长的过程形成共识,微生物药物开发相对比较年轻,用活菌要涉及厌氧与否,培养条件的差异等,这需要针对微生物药物的特点不断改进并发明新的试剂。判断方法也需要标准化,因为最后要落实在人身上,最终数据和药效都是人身上的,活菌药物的临床设计有很多特殊的地方,需要基于人的观察点要重新设计。比如定植效果就是这个领域特殊的部分,药物浓度、爬坡实验等设计方案也不能直接对标大分子小分子药物。

未来百科未知君创立三年多时间,目前业务上的进展是怎样的?

谭验:第一个里程碑是在北京大学肿瘤医院取得第一个伦理批件,我们的方法论在国内获得肯定,从此能和医院合作取得人体数据;

第二是我们与美国FDA的会议,是公司发展过程中有价值的时刻,FDA的会谈帮我们确定这个药物发展方向及其方法论是正确可行的。

接下来的里程碑是我们和中国科学院深圳先进技术研究院建立了微生态制药联合实验室,共同建立自动化高通量的菌株筛选平台,获得长足发展的支撑资源。

另外,今年1月我们拿到了无菌动物使用许可证,是广东省第一个、全国第二个无菌动物使用许可证,而且我们是首个步入商业化的平台,这意味着可以在动物上做更多的实验。今年上半年,我们应该会取得美国FDA的IND临床批件,这应该算是最大的里程碑,意味着未知君正式进入临床阶段。

未来百科这个IND批文是针对什么样的适应症?

谭验:急性移植物抗宿主病的微生态药物,我们在南方医院有做数据分析,效果相当不错。

未来百科现在肠道菌群领域近期有一些热点,比如通过肠道微生物治疗自闭症、癌症等,可否谈一下对这些热点领域的看法?

谭验:从大的科学角度讲,肠道微生物对于免疫调节已基本全面进入临床阶段,获得了越来越多的人体临床数据。现在很多的常见疾病,除了与人体基因组有关,也与肠道微生物有关。通过调节肠道微生态,或者结合肠道微生物和基因治疗,应该是一个很激动人心的方向。

现在癌症药物的研发非常快,从商业角度来讲,癌症创新药赛道非常拥挤,但很多免疫性疾病和神经系统疾病还是空白,相信会有更多针对性的治疗方法出现。

从临床落地来讲,最热门的应该是粪菌移植(FMT)和PD-1抑制剂的联合治疗,包括配方菌和PD-1抑制剂的联合治疗,PD-1抑制剂的出现让我们逐渐相信能够控制肿瘤,让它变成慢性病,并有望彻底治愈。但目前对于该药物很多患者不应答或者有肠道炎症反应,通过肠道微生态可能改善,这很激动人心,很多大的药企比如BMS都在和微生态企业合作。

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