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错杀“好人”?《自然》子刊:阿尔茨海默病的一些治疗或许适得其反

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学术经纬 2021-04-19 09:32

▎药明康德内容团队编辑

阿兹海默病是全世界最为流行的神经退行性疾病,患者表现出认知能力的不断下降,而其大脑中,β淀粉样蛋白在细胞之间积聚成斑块被认为是一种典型的病理特征。

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▲本研究有助于我们认识不同的淀粉样蛋白沉积的作用(图片来源:NIH Image Gallery from Bethesda, Maryland, USA / Public domain)

多年来,人们认为淀粉样蛋白斑块是阿尔茨海默病的原因,诸多科学研究也投入到了如何清除这些有毒斑块,试图由此逆转病情。然而,十多年来,多个临床试验均以失败告终,这也让人们对淀粉样蛋白斑块的具体角色产生了怀疑

近日,来自Salk研究所的一支科研团队在《自然》子刊Nature Immunology上发表论文,对一类淀粉样蛋白斑块的“毒性”提出了新的观点。他们发现,这类蛋白斑块的产生,作用是保护脑细胞,因此清除蛋白斑块的疗法有可能带来弊大于利的后果。

淀粉样蛋白斑块有多种不同的形式,其中以“松散型”和“致密核”(dense-core)两种最为常见,并且都被普遍认为是由过量产生的淀粉样前体蛋白(APP)而自发形成的。

但在这项研究中,科学家们对其中以“致密核”为特征的淀粉样斑块提出了新的看法。“我们发现,这类致密核斑块并非自发形成。事实上,我们认为它们由小胶质细胞建立,属于一种保护机制。”负责这项研究的Greg Lemke教授指出。

小胶质细胞是大脑中的免疫细胞,传统观点认为这类细胞应该“吃掉”蛋白沉积,抑制斑块的形成。在Lemke教授先前针对小胶质细胞的研究中,他们发现脑细胞死亡后,细胞内部的一些脂质分子会向外翻出,发出“我死了,吃掉我吧”的信号。小胶质细胞则通过表面蛋白TAM受体,识别相关信号,进而吞噬这些死细胞。

顺着这一发现,这支团队注意到,不仅是死细胞,在阿尔茨海默病中普遍存在的淀粉样斑块也会发出同样的“吃掉我”信号。利用小鼠模型,研究人员首次通过实验证明,配备TAM受体的小胶质细胞也确实会基于这些信号识别并吞噬淀粉样斑块

▲在阿尔茨海默病模型小鼠的大脑中,观察到缺少TAM受体的小胶质细胞(白色)围绕着致密核蛋白斑块(红色)(图片来源:参考资料[2];Credit:Salk Institute)

进一步通过实时成像技术追踪致密核蛋白斑块后,研究人员发现了令他们大吃一惊的结果:当小胶质细胞吃掉一个松散形斑块后,它会将吃掉的β淀粉样蛋白转移到一个高度酸性的细胞器内,并将其转化为致密的聚集物然后排出,形成致密核蛋白斑块。借助这种方式,小胶质细胞得以清除细胞之间的碎片,作为应对神经炎性和神经退化的一种良性补偿。

“从我们的研究结果来看,当致密核斑块很少时,似乎对神经细胞更有害。”第一作者Huang Youtong博士解释道,“当松散形斑块更多时,我们看到了大量营养不良的神经突起,这是神经元受损的标志。”

本研究通讯作者Greg Lemke教授和第一作者Youtong Huang博士(图片来源:参考资料[2];Credit:Salk Institute)

Lemke教授补充说:“消除致密核蛋白斑块的试验相对失败,有人因此提出这些结果反驳了β淀粉样蛋白对大脑有害的观点。但我们主张,β淀粉样蛋白仍是有害的,但你得去区分致密核斑块是否有害。”

基于这一发现,研究团队为阿尔茨海默病的治疗提出了一个新的方向,例如提高小胶质细胞上TAM受体的表达,从而加大对松散型斑块的识别,加速致密核斑块的形成。研究团队相信,寻找新的疗法必将终结阿尔茨海默病药物临床试验的失败。

参考资料

[1] Youtong Huang et al., (2021) Microglia use TAM receptors to detect and engulf amyloid β plaques. Nature Immunology DOI: 10.1038/s41590-021-00913-5

[2] In surprising twist, some Alzheimer’s plaques may be protective, not destructive Retrieved Apr. 19, 2021 from https://www.salk.edu/news-release/in-surprising-twist-some-alzheimers-plaques-may-be-protective-not-destructive/

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