本文作者：方婧玉
据路透社报道，当地时间 4 月 14 日，丹麦宣布全面停用阿斯利康新冠疫苗。
丹麦卫生机构负责人索伦·布罗斯特罗姆（Soren Brostrom）在新闻发布会上说，阿斯利康血栓事件的调查结果「显示出真实而严重的副作用」。阿斯利康方面则表示，他们尊重丹麦的选择，并将继续向其提供数据，为将来的决策提供依据。
路透社截图
这一举动，让丹麦成为了世界上首个全面停止使用阿斯利康新冠疫苗的国家。
同一天，欧盟委员会主席冯德莱恩发文称，欧盟已累计为其公民接种 1 亿剂新冠疫苗。与此同时，在经历阿斯利康疫苗延迟交付以及可能引发血栓等安全性风波之后，欧盟正将目光投向别的选择。
据意大利新闻报消息，欧盟委员会已与许多欧盟国家领导人达成一致，「决定与阿斯利康和强生公司签订的疫苗合同只在本年度有效」，到期不续。
阿斯利康新冠疫苗到底经历了什么？
起底血栓事件
2020 年 12 月 30 日，阿斯利康开发的腺病毒载体新冠疫苗 AZD1222 率先被英国投入使用，并很快于 2021 年 1 月 12 日获准在欧盟范围内获得附条件许可，用于预防 18 岁以上人群的新冠肺炎。
2021 年 3 月 3 日，奥地利的卫生主管部门紧急叫停了一个批次阿斯利康新冠疫苗的接种，起因是该国接种了该批次疫苗的居民中有 2 人出现了血栓性疾病，其中一人因此而丧命。
3 月 9 日，欧洲药品监管局（EMA）药物警戒风险评估委员会（PRAC）做出了初步统计，发现阿斯利康疫苗接种者中血栓性疾病的发生率（22 例/300 余万人）合乎常理，与血栓性疾病在普通人群中的发生率相当。EMA 据此表示，可以在收集相关数据的同时继续开展阿斯利康疫苗的接种工作。
但是，就在 EMA 发话后不久，与奥地利相邻的德国于 3 月 16 日宣布暂停接种阿斯利康疫苗，原因颇为相似——德国保罗-埃里希研究所（PEI，德国联邦疫苗监管机构）记录到了 7 例疫苗接种后的罕见性血栓性疾病，其中 6 例为颅静脉系统血栓形成（CVST），1 例为弥散性血管内凝血（DIC），并发现疫苗接种者的发病率很可能高于未接种者。
在德国发布数据后，EMA 和 WHO 各自启动了针对阿斯利康的评估程序，但随后均表示疫苗可以在监测不良反应的情况下继续接种。
WHO 声明
WHO 和 EMA 表示，在全球范围已有超过两千万人接种这款疫苗，总计报告 469 例血栓病例，因此，EMA 认为这些不良事件是罕见事件，接种疫苗防止感染的收益远远大于出现血栓等不良反应的风险。
受此影响，德国于 3 月 19 日宣布继续开展阿斯利康疫苗的接种，但他们也同时也投入了血栓事件的研究，试图通过分析患者的临床和生化表现，来揭开这种罕见的血栓性疾病的面纱。
研究人员的坚持收获了成效，3 月 19 日当天，研究团队向媒体宣布「在接种疫苗后发生血栓的患者体内检测到了引发血栓的抗体」，并同时呼吁德国其他接诊到类似患者的医疗机构将血样寄往该团队进行研究。
华尔街日报截图
3 月 28 日，由格赖夫斯瓦尔德大学、奥地利维也纳医科大学、加拿大麦克玛斯特大学和保罗-埃里希研究所组成的联合团队在预印本科学论文网站 ResearchSquare 发表论文（该论文后于 4 月 9 日正式发表于 NEJM），正式宣布此前发现的「凝血病」和疫苗明确相关，并建议各国医疗机构将此类情况称为「疫苗相关免疫性血栓性血小板减少症」（VITT）。
NEJM 截图
论文揭示 VITT 原理
根据德国联邦疫苗监管机构记录，在疫苗接种后发生血栓性疾病的患者中，绝大部分都同时出现了血栓形成和严重的血小板减少，患者体内还能检测到促进血栓形成的抗体。
这一情况和一种自身免疫性血栓性疾病高度相似——肝素诱导的血小板减少症（HIT）。
病如其名，HIT 是一种主要由抗凝血药肝素引起的自身免疫性疾病。肝素作为一种从猪内脏里面提取出的多糖类物质，难免会让部分患者的免疫系统过度敏感，将其识别为「异物」进行攻击。
尴尬的是，在 HIT 患者中，免疫系统实际上分泌的是针对和肝素经常厮混的血小板因子 4（PF4）的抗体。PF4 蛋白本身具有独特的化学结构，并不容易被抗体识别，所以 HIT 患者虽然体内存在大量抗体，但可以在不接触肝素的情况下保持长时间不发病。
不过，一旦这些人群因为医疗因素再次接受了肝素治疗，PF4 蛋白就会在肝素的牵线搭桥下，直接产生和抗体接触的机会，导致血小板被抗体刺激而产生自发凝集，最终在人体各血管形成危及生命的血栓。
VITT 患者的血小板会在血管内无序凝集，导致血栓形成和血小板被消耗（图源：保罗-埃里希研究所）
因 PF4 抗体激发的血小板凝集不受人体正常生理机制控制，该反应会逐渐耗竭人体内储备的血小板和纤维蛋白原等凝血材料，故患者经常表现为血小板减少，甚至出现难以控制的出血和 DIC 等严重情况。
要证实疫苗诱导了类似 HIT 的疾病，研究人员需要靠体外试验来鉴定之前发现的抗体的性质。
他们首先将患者含有抗体的血浆与正常人的血小板混合，再加入人工提取的 PF4 蛋白，假若抗体针对的是 PF4，就会在这一流程中被「激活」，从而凝集正常人的血小板。
很快，研究人员观察到了预想之中的血小板凝集反应。然而，在 HIT 患者中，血小板凝集必不可少的环节是接触肝素，而这些接种疫苗的患者并没有使用过肝素类药物，那么，促进血小板凝集的媒介又会是什么呢？
研究人员继续进行对照实验，发现在上述混合体系中，加入少量的疫苗同样可以「激活」抗体，且效果和前面的实验非常相似。
考虑到正常血小板上的 PF4 蛋白可以在某些类似于肝素的分子的牵线下被抗体激活，他们初步推测在该反应中，疫苗本身的某些成分可能充当了肝素的「媒介」角色。
患者血浆和正常人血浆对照进行的凝集试验，A 部分的患者血浆在类似于 HIT 的情景下诱发了血小板凝集，且可以被疫苗增强，B 部分的正常人血浆则不能凝集血小板（图源：参考文献）
最终，研究人员得出结论：阿斯利康新冠疫苗可能是在制造中出现了一些「意外因素」，导致少数患者注射后「歪打正着」产生了针对 PF4 蛋白的抗体。而由于疫苗在循环中持续的时间长于抗体产生的时间，疫苗发挥了传统 HIT 反应中肝素的角色，为血小板招来了血液循环内的 PF4 抗体，引起了类似于 HIT 的凝血障碍。
因资料有限，研究人员并没有为诱导抗体的「意外因素」做出解释，可能来自于疫苗生产的植物来源辅料，也可能仅仅是由强烈炎症刺激诱导形成，抑或是其他原因，目前尚无定论。
巧合的是，在该研究刊登的同一天，另一项来自于挪威学者的研究亦刊登于 NEJM，他们利用挪威本地 VITT 患者的血浆，复现了前述团队的发现。
尽管受条件限制，这两项研究纳入的样本量略少，也没有复现新型抗体的结构，但这足以证明 VITT 是真实存在的疾病，也为临床医生诊治 VITT 提供了宝贵的思路。
美国暂停强生接种，腺病毒疫苗还安全吗？
研究还发现，VITT 一般见于 60 岁以下人群。随后，德国、法国、芬兰、瑞典、意大利和加拿大等多个地区纷纷采取预防性措施，对阿斯利康新冠疫苗的接种年龄进行限制。
欧洲药品监管局（EMA）在继续监测疫苗安全性的同时，要求阿斯利康新冠疫苗 AZD1222 的产品特性摘要（SmPC）需要涵盖 VITT 相关内容，并向欧盟的医务工作者发布了有关 VITT 的详细信息。
4 月 9 日，在药物警戒风险评估委员会议上，EMA 表示，在欧盟范围内监测到 5 例接种阿斯利康疫苗后出现的毛细血管渗漏综合征，并同时宣布对该疑似安全性问题的追踪。
由于毛细血管渗漏综合征有时也和免疫系统过度活跃有关，且和 VITT 一样致死率不低，该不良反应的监测结论可能会直接影响阿斯利康新冠疫苗在欧洲的命运。
除了阿斯利康，在 VITT 风波中「中招」的还有同样采用了重组腺病毒技术的强生的 Ad26.COV2.S 疫苗。
截至 4 月 12 日，美国境内发生 6 例接种后颅静脉系统血栓形成（CVST）事件，随后，美国食品药品监督管理局（FDA）和美国疾控中心（CDC）宣布自 4 月 13 日起全美暂停使用该疫苗。
CDC 官网截图
虽然强生疫苗监测到的 CVST 事件尚不能定性，但考虑到阿斯利康血栓事件的影响，作为预防措施，CDC 已经警告临床医生对接种疫苗后疑似出现血栓性疾病的患者切勿使用肝素治疗。
受此影响，另外两支广泛商用的重组腺病毒新冠疫苗——俄罗斯加马列亚流行病与微生物学国家研究中心的卫星 V 和中国康希诺公司的克威莎——也遭到了关于安全性的质疑。
随后，俄罗斯加马列亚流行病发布公告，表示卫星 V 的技术相对保守，并没有涉及某些可以引入激活自身免疫物质的程序（例如阿斯利康疫苗的新设计结构，以及强生疫苗使用的特殊细胞生产流程）。
Sputnik V 官网声明截图
4 月 14 日，康希诺在港交所发布公告，表示克威莎采用了非常传统的 5 型腺病毒载体，该载体常用于临床科研，安全性问题罕有报道，且直到目前临床研究也未监测到相关事件，但持续监测依然十分重要。
康希诺生物公告
在人类的疫苗发展史中，疫苗相关的不良反应并不算罕见，但在绝大多数情况下，接种疫苗带来的疾病保护收益远胜于不良反应所具有的潜在风险。 作为一项新颖的疫苗技术，重组腺病毒新冠疫苗能否迈过难关，只有时间才会给我们答案。
致谢：本文经中国优生科学协会妇儿免疫学分会秘书长 王月丹、 中科院上海巴斯德研究所免疫学博士 @最后一次吃糖、中国科学院微生物学博士、知名科学博主 @二手的科学家 专业审核
【注】
中国优生科学协会妇儿免疫学分会秘书长 王月丹审核意见：
这次阿斯利康疫苗引发使用者出现抗血小板抗体，而导致了血小板异常活化，引起了血栓性疾病。虽然，这种不良反应很罕见，但也有致命性，之前人类的疫苗应用过程中还很少出现这样的情况，还需要进一步进行免疫学机制的研究，弄清楚激发机体产生这种不良反应的机制和成分，从而达到安全有效的疫苗接种效果。
这件事也说明了新冠疫苗研发的复杂性和艰巨性，但这只是一个小插曲。人类战胜新冠病毒的大势是不会因此而改变的。
题图来源：YouTube 视频截图
参考文献与资料：
[1]Johns Hopkins University. COVID-19 Dashboard by the Center for Systems Science and Engineering (CSSE) at Johns Hopkins University (JHU)[EB/OL].[2021-04-15] https://gisanddata.maps.arcgis.com/apps/opsdashboard/index.html
[2]Du, L., He, Y., Zhou, Y. et al. The spike protein of SARS-CoV — a target for vaccine and therapeutic development[J]. Nat Rev Microbiol 7, 226–236 (2009). doi:10.1038/nrmicro2090
[3]Liu C, Zhou Q, Li Y, et al. Research and development of therapeutic agents and vaccines for COVID-19 and related human coronavirus diseases[J]. ACS Cent Sci. 2020;6(3):315-331. doi:10.1021/acscentsci.0c00272
[4]El-Sahly HM, Atmar RL, Glezen WP, et al. Spectrum of clinical illness in hospitalized patients with "common cold" virus infections[J]. Clin Infect Dis. 2000;31(1):96-100. doi:10.1086/313937
[5]Greinacher A, Selleng K, Warkentin TE. Autoimmune heparin‐inducedthrombocytopenia[J]. J Thromb Haemost, 2017; 15: 2099–114. doi: 10.1111/jth.13813
[6] Pharmacovigilance Risk AssessmentCommittee of European Medicine Agency. COVID-19 Vaccine AstraZeneca – Update onongoing evaluation of blood clot cases[EB/OL]. [2021-03-25]. https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-vaccine-astrazeneca-update-ongoing-evaluation-blood-clot-cases
[7]Paul-Ehrlich-Institut. Occurrence ofCerebral Venous Thrombosis after Vaccination with COVID-19 Vaccine AstraZeneca[EB/OL].[2021-03-22]https://www.pei.de/EN/newsroom/hp-news/2021/210322-occurence-cerebral-venous-thrombosis-vaccination-covid-19-astrazeneca.html
[8]Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, et al. Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination[J]. N Engl J Med. 2021 Apr 9. doi: 10.1056/NEJMoa2104840.
[9]Schultz NH, Sørvoll IH, Michelsen AE, et al. Thrombosis and Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination[J]. N Engl J Med. 2021 Apr 9. doi: 10.1056/NEJMoa2104882.
[10]Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Joint CDC and FDA Statement on Johnson&Johnson COVID-19 Vaccine[EB/OL].[2021-04-13]
[11]https://www.cdc.gov/media/releases/2021/s0413-JJ-vaccine.html