永和二年（公元346年），何充去世，东晋内部再次迎来权力更迭，褚太后命诏司马睿幼子司马昱总理朝政。
荆州方面，桓温出镇荆州后想着做些什么来建功立业提升自己的威望。在一番思索之后，桓温将目光盯向了巴蜀之地的成汉政权。此时的成汉内乱不断，国势日渐衰微，更重要的是成汉皇帝李势是个昏庸残暴之人，成汉国内人人自危。然而并不是所有人赞同伐蜀，可江夏相袁乔对伐蜀极力赞同，提出“宜先攻弱”之策，并认为后赵政权不敢趁机进犯，以打消桓温的顾虑。桓温于是下定决心准备进攻成汉。
永和二年（公元346年）十一月，桓温上疏朝廷，请求伐蜀，在还未得到回复的情况下就率领益州刺史周抚、南郡太守谯王司马无忌攻打成汉，令袁乔率二千人为前锋。东晋朝廷得知这一情况后，满朝文武都认为桓温兵少，又要深入险要偏远的蜀地，觉得他此去定是大败而归，只有此前阻止桓温坐镇荆州的刘惔认为桓温必能灭蜀。有人问他原因，刘惔只说了一句“以蒱博验之，其不必得，则不为也。恐温终专制朝廷。”
永和三年（公元347年）二月，桓温进军至青衣。李势见状赶忙调兵遣将应对，派自己的叔父右卫将军李福、堂兄镇南将军李权、前将军昝坚等人率军从山阳开赴合水抵御桓温。成汉诸将领认为桓温只能从步行的小路过来，都想要在长江以南设伏以待晋军，但昝坚不听，率军从江北鸳鸯琦渡江向犍为进发，结果昝坚军正好与晋军异途完美错过。三月，桓温攻下彭模，这时有人提议桓温应该兵分两路，分头并进，用以削弱汉军的威势。结果袁乔又一次劝阻了桓温，桓温决定让参军孙盛、周楚率老弱残兵留守辎重，自己率领步兵向成都进军。
成汉这边，李福率军攻打彭模，却被孙盛等人击退。桓温则与李权相遇，三战三胜，成汉军败退成都。昝坚军在犍为未遇晋军，便从沙头津渡江还军，待赶到晋军时，桓温已攻至成都南郊，昝坚军不战自溃。孤注一掷的李势只得动用手头全部兵力，在成都笮桥同桓温军决战。这一战战况惨烈，桓温的前锋部队出师不利，参军龚护战死，流箭射中桓温的马头。兵众见状十分害怕，想要撤退，这时意外出现了，负责击鼓的官吏却误击前进的鼓声。袁乔乘势督士卒力战，大破成汉军。晋军乘胜直追，火烧城门，李势连夜逃走，逃到葭萌关后遣使向桓温请降，成汉政权灭亡。桓温将李势与其亲族十多人迁到东晋都城建康，东晋封李势为归义侯。桓温攻灭成汉后，在当地举任贤能，成功安抚蜀地。在平定一些小叛乱之后，桓温便班师返回江陵。桓温撤军时，仍以周抚为益州刺史，镇守彭模。周抚经两年扫除成汉残余势力，使蜀地全部归属东晋。
永和四年（公元348年），朝廷封赏平蜀之功，桓温被封为征西大将军、开府仪同三司、临贺郡公。这一战使得桓温声名大振，桓温治下有八州之地，自行招募军卒、调配资源，逐渐形成半独立状态，渐露不臣之心。这一切东晋执政者司马昱也看在眼里，内心焦虑不已。于是司马昱启用了殷浩以抗衡桓温。
殷浩（公元303年～公元356年），字渊源，陈郡长平县人。殷浩为人善于清谈，曾隐居十年不曾出仕。直到永和二年（公元346年）三月，卫将军褚裒推荐殷浩，殷浩被征召任命为建武将军、扬州刺史。这次殷浩依旧拒绝并写信给司马昱，陈明心愿。但在司马昱的再三坚持下，从三月直至七月，殷浩才接受征召。桓温攻灭成汉时适逢殷浩的父亲殷羡病故，殷浩离职守孝。殷浩服丧期满，朝廷征召他担任尚书仆射，但他没有就职。依旧担任建武将军、扬州刺史，参与朝政。作为司马昱心腹，殷浩与桓温便逐渐开始互相猜忌，彼此间产生了异心。这种状况让王羲之都看不下去了，私下劝说殷浩希望他与桓温团结和好，不要在内部制造矛盾，但殷浩并没听从王羲之的话。
永和五年（349年），后赵皇帝石虎逝世，后赵随即就因诸子夺位而大乱，桓温立刻上疏朝廷，请求北伐。但东晋朝堂怎么可能信任桓温，对于桓温的北伐请求，没有下文。永和六年（公元350年），殷浩被任命为中军将军、假节、都督扬豫徐兖青五州诸军事。对于这个任命，桓温知道朝廷是想用殷浩抗衡自己，心中愤怒无比，但同时桓温也熟知殷浩的为人，故不为此感到害怕。永和七年（公元351年）十二月，桓温再次拜表辄行，率五万大军顺流而下至武昌。此举令朝廷十分恐惧，殷浩也因此而打算离职以避桓温，但被王彪之劝阻。司马昱只能亲自写信给桓温极力劝阻，才使桓温率军还镇，返回荆州。返回荆州后桓温也拒绝了朝廷拜他为太尉的任命。
永和八年（公元352年），殷浩上表北伐，准备进据许昌、洛阳，修复园陵。殷浩命淮南太守陈逵、兖州刺史蔡裔为前锋，安西将军谢尚和北中郎将荀羡为督统，并开长江以西一千多顷水田作为军粮储备。此时张遇以许昌等城归降谢尚，可谢尚对他不加安抚。张遇十分恼怒，便谋反并占据许昌。五月，谢尚与姚襄一同进攻张遇。前秦苻健派苻雄、苻菁率领二万步骑兵去救援，双方在颍水的诫桥交战，谢尚等人大败，死伤共一万五千人。谢尚逃回淮南，殷浩也只能退屯寿春。殷浩不甘心失败，暗中派人劝诱雷弱儿和梁安，让他们去刺杀苻健，许诺把关右地区的官职封给他们。雷弱儿表面上答应殷浩，而且请求派兵接应。殷浩听说张遇夜袭苻健，苻健哥哥的儿子辅国将军苻黄眉从洛阳向西逃奔，认为梁安等人的事情已经大功告成。于是永和九年（353年）十月，殷浩从寿春出发，率领七万大军大举北伐，冠军将军刘洽镇守鹿台，建武将军刘遁镇守仓垣。对于这次行动，朝中有人上书司马昱，认为雷弱儿等人有诈，殷浩不应该轻举妄动。可司马昱却对此未加理会。
可令人没想到的是，姚襄这边也出问题了。姚襄是羌人且威名远扬，能力出众。对于这样一个半路来降之人，殷浩总归是不放心的，于是两人间发生了姚襄斩杀魏憬而吞并了他的军队，殷浩想要除掉他频频派出刺客等事情。两人关系进一步恶化，殷浩更加憎恶他，就派将军刘启戍守谯城，把姚襄迁到梁国蠡台，上表奏拜姚襄为梁国内史。但两人之间关系很快就破裂了，殷浩派谢万征讨姚襄，姚襄迎击将其战败。之后姚襄就在山桑截击殷浩，殷浩胆怯，丢下辎重，退守谯郡，姚襄大败殷浩军，斩杀擒获上万人。让其兄姚益守山桑垒，又到淮南。殷浩不甘心失败派刘启、王彬之进攻山桑，姚襄从淮南出击消灭了他们。殷浩的北伐也算是失败了。
殷浩北伐屡次战败，损兵折将军粮器械消耗殆尽，朝野怨恨不已，桓温更是逮到了机会。永和十年（公元354年），桓温上奏朝廷，列举殷浩罪状，司马昱不得已，只得将殷浩贬为庶人，流放到东阳郡信安县。没了殷浩制衡桓温，司马昱更是对桓温无可奈何。从此，朝廷内外大权尽归桓温，桓温也终于可以进行自己的北伐了。