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肾毒性药物有哪些？
2021年4月6日，国家药监局发布关于修订阿米卡星注射剂说明书的公告：
药监局官网截图
其中增加黑框警告中，就有关于肾毒性的说明：
我们知道，肾脏是人体药物代谢和排泄的重要器官，药物可通过直接或间接毒性或免疫学反应导致肾脏损害，而肾脏受损早期临床表现又无特异性，常常因不易被发现而导致病情延误，造成严重后果。
今天，就让我们一起揭开肾毒性药物的神秘面纱，看看都有哪些药物具有肾毒性？
临床具有肾毒性的药物主要有部分抗菌药物、非甾体抗炎药、抗高血压药、抗肿瘤药物、造影剂及中草药等。
01.抗菌药物
■氨基糖苷类
所有氨基糖苷类药物都可能导致肾毒性，本文开头提到的阿米卡星就是氨基糖苷类药物。有肾损害，联用其他肾毒性药物、长期或超剂量使用的患者应注意该药物的肾毒性。该类药物的肾毒性主要与用药时间和用药剂量有关，一般肾毒性在用药后5-7天发生，7-10天肾毒性最强，发生率在10%-25%之间，该不良反应是可逆的。
肾毒性发生机制：该类药物主要以原形经肾脏代谢，其阳离子属性使药物易于结合到肾小管上皮细胞膜，并快速转运到细胞内，直接导致细胞损伤和坏死。
表1 氨基糖苷类药物肾毒性
■青霉素类
青霉素类药物本身无直接肾毒性，但易发生过敏反应致肾间质广泛淋巴-单核细胞浸润，亦可有嗜酸或嗜碱细胞浸润，引起间质性肾炎，也可引起急性过敏性血管炎和肾小球肾炎。临床症状多出现在用药后7-14日。
表2 青霉素类药物肾毒性
■头孢菌素类
头孢菌素类药物可导致不同程度肾损害，尤其是一代头孢菌素。肾毒性潜伏期一般2天至数周左右，头孢菌素类抗菌药物引起肾损害多数可逆转，发生肾损害时可立即停药，多数患者肾功可恢复。
肾毒性发生机制：该类药物直接引起近端肾小管上皮细胞肿胀和坏死。
表3 头孢菌素类药物肾毒性
■两性霉素B
临床主要用于抗真菌治疗，治疗中可出现不同程度的肾功能损害，易引起氮质血症和肾小管坏死，其肾毒性与剂量相关，老年人及血容量减少者更易发生肾损害。
■抗结核药物
抗结核药物中以利福平发生肾毒性报道较为多见。
肾毒性发生机制：利福平为小分子化合物，当与血浆蛋白结合后才具有抗原性。正常情况下，药物-血浆蛋白复合物可被分解清除，但某些病理情况下，该复合物不能及时被清除，进一步激活免疫系统而产生抗体。
利福平-抗利福平抗体复合物可识别红细胞、血小板或肾小管上皮细胞膜蛋白的一些抗原决定簇，形成“三重复合物”，激活补体，进而造成靶细胞损伤，导致溶血性贫血、血小板减少和急性肾损伤。
■磺胺类药物
磺胺类药物可在尿道或膀胱内形成结晶或沉淀，引起尿路梗阻导致肾损害，临床主要表现为血尿、结晶尿和腰痛。此外，磺胺类药物可引起溶血性贫血，临床表现为血红蛋白尿，严重时可诱发急性肾衰竭，该类药物可引起梗阻性肾病、间质性肾炎和肾病综合征。
02.非甾体内抗炎药
大量临床数据和流行病学资料显示，长期服用非甾体药可引起肾脏损害，如阿司匹林和对乙酰氨基酚等药物。
肾毒性发病机制：
抑制前列腺素的的合成，导致肾血管收缩，肾血流量减少；
抑制肾小管细胞酶活性，直接产生肾小管毒性作用；
过敏反应引起急性间质性肾炎；
髓质硬化，导致肾乳头坏死。
该类药物在高龄、合并肝肾疾病或血容量不足等危险因素下，急性肾损伤的发生率可明显升高，该类药物引起的单纯急性肾损伤临床并不多见。肾毒性在临床表现为：用药几天后出现少尿和血钾增高，多无蛋白尿。
03.抗高血压药
血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）是抗高血压药物中肾毒性最具代表性的药物，以卡托普利最常见，可引起急性可逆性肾衰竭、急性间质性肾炎和慢性肾衰竭等。对于合并有慢性肾衰竭患者，一般不建议使用此类降压药物，以防止肾功能进一步减退。
该类药物发生肾损伤原因可能与适应征把握不严、忽视潜在危险因素如心衰及合用利尿剂等因素有关。其肾毒性的主要临床表现为无症状性血肌酐升高，内生肌酐清除率及肾小球滤过率降低。
04.抗肿瘤药物
抗肿瘤药物可有不同程度肾毒性，如亚硝基脲类，长期应用可导致不可逆性慢性间质性肾炎，吉西他滨、博来霉素和丝裂霉素联合顺铂可出现溶血性尿毒症，可在治疗停止后几个月出现。
抗肿瘤药物除对肾脏有直接毒性作用，使用化疗药物后，肿瘤细胞大量坏死产生的急性高尿酸血症和高磷血症等，也会引发急性肾功能衰竭。研究资料显示：抗肿瘤药物所引起的肾损害多数可逆转，有一部分患者在临床干预后肾功能仍出现不可逆损伤。
05.造影剂
临床上造影剂主要分为两种：离子型造影剂和非离子型造影剂，前者主要为钠盐和葡甲胺盐（如泛影葡胺）；后者主要指新一代的单体或双体三碘苯环造影剂如优维先等。
据报道，造影剂肾病的发生率高达70%，肾病、老年、血容量不足以及大剂量造影剂在短期内反复使用的患者，其肾毒性发生率更高。
该类药物的肾毒性临床表现为一过性蛋白尿、尿酶升高、尿比重和尿渗透压下降，其中80%为非少尿型，停药后肾功能大多可恢复。
06.中草药
近年来，有关中草药导致肾脏毒性的问题逐渐被人们重视。其中，单味中草药引起的肾损害的药物主要有生物碱类药物、马兜铃、蛋白类药物、动物药及矿物药。
资料显示：中草药引起肾损害的原因除与药物本身肾毒性相关外，还与患者误用、剂量过大及药材炮制不当等原因有关。
07.其他药物
免疫抑制药物（如环孢素A、环磷酰胺、他克莫司等）、降血脂药他汀类、白介素2、干扰素、青霉胺、甘露醇、别嘌醇、碳酸锂和丙硫氧嘧啶等均有一定肾毒性。
减小药物肾毒性的发生应以预防为主，当根据疾病治疗必须使用具有肾毒性的药物时，应注意：
严格掌握肾毒性药物用药指征、使用剂量及用药疗程，避免滥用及联用肾毒性药物。
存在高龄、脱水、肾功能不全或缺钾等高危因素的患者，应尽量避免使用肾毒性药物，确需使用时应根据情况减量或延长给药间隔，加强肾功监测。
对治疗窗窄和肾毒性大的药物应进行血药浓度监测，并根据血药浓度进行剂量调整，随时观察尿量，定期检查尿常规和肾功能。
正确使用中草药，警惕中草药的肾毒性。
如在使用药物过程中发生肾毒性，可根据患者肾毒性的不同严重程度给予相应的临床治疗，治疗原则如下：
应立即停用或减量正在使用的肾毒性药物；
可多饮水、保持尿量，促进药物排泄；
积极监测电解质，及时纠正电解质紊乱；
如需抗过敏治疗，可使用激素或免疫抑制剂；
需要透析者，可尽早安排透析，如急性肾衰竭阶段。
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本文首发：医学界临床药学频道
本文作者：云淡风轻
本文审核：王树平 主任药师
责任编辑：大力
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