机器之心报道
编辑：蛋酱、维度
这是一个「可怕」的科学研究，也是一个很有意义的工作。
4月15日，一组中外科学家在权威学术期刊《细胞》上发表文章，宣布全球首个人-猴嵌合体胚胎出世，其在实验室中进行了长达20天的生长。
科学家们表示，这种有争议的做法可以帮助人们开发全新的疾病治疗方法，并为器官移植找到新方向。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00305-6?utm_source=EA#%20
这项研究由昆明理工大学和加州索尔克生物研究所基因表达实验室等机构联合发布，其中一作及通讯作者之一为昆明理工大学教授谭韬，另一位通讯作者Juan Carlos Izpisua Belmonte则为干细胞领域知名且颇具争议的科学家。
左：谭韬（Tao Tan），右：Juan Carlos Izpisua Belmonte。
Chimera（嵌合体）来源于古代希腊神话，是一种拥有狮子的头、山羊的身躯和一条蟒蛇尾巴的怪物。
在生物学中，细胞嵌合体（chimera ）指的是由多种个体的细胞组成的有机体。这种有机体可以在发育中自然形成，比如早期融合的异卵双胞胎。此外，从技术上讲，器官移植也可以人为地产生嵌合体。其中，人类 - 动物嵌合体的争议最多，但国内外的学者并没有停止该领域的研究。
这项研究不是人类的第一个人类-动物嵌合体计划。2017年，Juan Carlos Izpisua Belmonte领导的研究团队将人的干细胞注入到猪的早期胚胎，然后将这些混杂胚胎转移到代产母猪体内，首次成功培育出人猪嵌合体胚胎。这也是首次证明人类细胞能够在另一只动物的胚泡内生长。
人猪嵌体胚胎
问题在于人和猪是完全不同的物种，人类干细胞在植入的猪胚胎内无法起作用，二者之间隔着数千万年的进化差异。如果使用与人类关系更近的猴子，可以提高嵌合体的成功概率。
2019年，据西班牙《国家报》等外媒报道，西班牙生物化学家、加州Salk研究所基因表达实验室教授Juan Carlos Izpisua Belmonte主导的一项研究已经造出了人-猴混合胚胎。研究者首先使猴子胚胎中器官发育所需的基因失去活性，然后注入人体干细胞，最后在猴子胚胎中发育人体器官。14天大的人猴胚胎已经准备发育出中枢神经，引发了巨大的伦理争议，在外界施加的压力下，团队紧急叫停了计划。
在最新的这项研究中，研究人员通过将人类干细胞注射到猴子胚胎中来生成嵌合体，然后在实验室培养皿中进行培育。与以往使用其他动物胚胎的实验相比，人类干细胞在猴子胚胎中存活的时间更长。
下图为生成的人-猴嵌合胚胎，其中红色为人体细胞：
150个猴胚被创建六天后，每个胚胎都被注射了25个人类干细胞。24小时后，研究者可在132个胚胎中检测到人类细胞；10天后，仍有103个嵌合体胚胎在发育。随后存活率开始下降，直到第19天，只有三个嵌合体还活着。这项实验成功表明，人类细胞可以在猴子的胚胎中存活并增殖，且数量相对较多。
Juan Carlos Izpisua Belmonte也是这项研究的参与者，他表示：：「由于我们无法在人体中进行某些类型的实验，因此拥有更好的模型以更准确地研究和理解人类生物学和疾病至关重要。」
此类研究均引出了一系列问题：为什么？我们该这样做吗？以嵌合猪为例，它的最终目标是要生长出人体器官进行移植，由于可以根据需要从患者自己的细胞中生长器官，因此消除了移植排斥反应的风险，也消除了对免疫抑制剂药物的需求。人猴嵌合体就是可移植组织的类似载体，也可能作为新药的筛选测试对象。
人猴嵌合体或许会被评价为「反常」，它或许会导致人类和动物之间的界限模糊，可能还会带来其他伦理争议：这些嵌合体将拥有哪些权利？这是否取决于其属于「人类」的程度？以及，嵌合体可以归为人类所有吗？
还有一些动物福利问题：这些嵌合体是否足够健康，可以过上相对正常的生活，还是终生伴随健康问题的困扰？是否需要将其与其他动物隔离，这是否会太过残忍呢？
这篇综述论文暗示了很有趣的一点，那就是人类 - 动物嵌合体的创建可以让人们认识到，人类不一定比其他生物具备更高的到的地位。
论文中如此写道：「有争议说…（此类嵌合体的创造）将破坏一种重要的道德观念，就是我们在道德上属于哪个物种？」
「这种论点的假设前提是，即物种之间的边界是固定的、自然的，而与道德相关的地位仅完全属于人类。然而该人类 - 动物嵌合体的面世改变了公众的态度… 如果此类嵌合体促使我们重新思考对物种成员的关注，那可能是一件好事。」
显然，关于伦理的辩论不会停止，但它确实是一个科学上的重大突破。
这项研究的团队成员采取了一种值得效仿的做法，在研究启动前和过程中，他们与熟悉嵌合体相关政策的生物伦理学家进行了协商，确保遵循了政策的要求。因此，胚胎是在实验室中培育的（而不是代产体），并且没有发育超过20天的期限。
Izpisua Belmonte 表示：「作为科学家，我们有责任按照已制定的所有道德、法律和社会准则进行认真研究，道德咨询和生物伦理学家的建议有助于指导我们的实验。」
https://newatlas.com/science/human-monkey-chimera-embryos/
https://www.forbes.com/sites/roberthart/2021/04/15/scientists-have-created-embryos-that-are-part-human-part-monkey/?sh=28d9f92d396c
https://tech.sina.com.cn/d/f/2019-08-03/doc-ihytcitm6566917.shtml
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▎药明康德内容团队编辑
今日，由中美科学家共同领衔的一支科研团队宣布他们制造出了首个由人类细胞和猴子细胞共同组成的胚胎，并将结果发表在了《细胞》杂志上。“这篇论文是干细胞和跨物种嵌合体领域的里程碑。”耶鲁大学的一位干细胞生物学家在《科学》杂志的报道中评论道。另一方面，《自然》杂志则对潜在伦理问题进行了更多的探讨。
▲本研究的通讯作者包括谭韬教授、吴军教授、季维智教授、牛昱宇教授四位华人学者（图片来源：论文官网截图）
人-猴混合胚胎是怎么回事？
自上世纪70年代起，科学家们就在研究跨物种的嵌合体，以了解早期发育如何进行，或是寻找在医疗上的潜在应用。2017年，科学家们将小鼠干细胞发育成的胰脏，移植到了大鼠的胚胎中，治好了后者的糖尿病。但在同一年，美国Salk研究所的Juan Carlos Izpisúa Belmonte教授在亲缘关系较远的动物身上却没有取得积极的成果——他们将人类的干细胞植入到了猪的胚胎里。几周后，大约每10万个细胞里，只有1个细胞属于人类。
Belmonte教授也是本次人-猴混合胚胎的负责人之一。在本研究中，科学家们使用了和人亲缘关系更近的动物——猴子。他们先从猴子体内分离出了受精卵，在培养皿里生长。受精的6天后，他们又给132个猴子胚胎注入了人类的扩展多能干细胞（能在胚胎内外生长成不同的细胞类型）。随后，研究人员们观察这些胚胎的发育情况，了解两类细胞能否共存。
受精的10天后，还有103个嵌合胚胎还在继续发育，将近8成。但在之后，胚胎的生存率迅速下降：11天后，数量剩下91个；17天后，数量变成了12个；到了第19天，只有3个嵌合胚胎依旧存活。
但从另外一个角度看，这些胚胎中都维持了较高比例的人类细胞。这些人类细胞已开始分化成不同的细胞类型，可以进一步发育成不同的器官。“总体来看，每一个胚胎里都有人类细胞，且这些细胞增殖和分化到了不同的程度。” Belmonte教授说道。
人-猴混合胚胎有什么意义？
无论是刊登本论文的《细胞》杂志，还是另两本顶尖学术期刊《科学》和《自然》，都对这项研究进行了进一步的报道，也采访了许多生物学家，邀请他们发表观点。
Belmonte教授在新闻稿中指出，通过转录组分析，该研究发现混合胚胎里的人类细胞与猴子细胞之间存在一些新的交流通路。在过去的嵌合体研究中，人类细胞整合到宿主组织的效率很低。而如果能理解这些通路的作用，有望让我们克服不同物种间的障碍，提高产生嵌合体的效率，用于未来研究。长远来看，研究人员们希望能用这些嵌合体研究早期人类发育，开发疾病模型，筛选潜在新药，并制造可用于移植的细胞、组织或是器官。
《科学》杂志的报道开头也提到了此类研究的潜在意义。通过将人类干细胞引入到其它动物的胚胎中，我们有朝一日能制造出新的心脏和肾脏，拯救需要接受移植的患者。而本研究的发现，则让我们朝着这个目标又迈进了一步。如果说猪和人的器官尺寸比较接近，有望用于跨物种的移植，而人-猪嵌合体的研究又难言顺利，本研究或许能提供一些技术上的洞见。
来自加州理工学院的Magdalena Zernicka-Goetz教授则从干细胞的角度提出了她的看法：“这篇论文彰显了人类多能干细胞整合入猴子胚胎的能力。”但她也指出，我们还无法控制哪些细胞能发育成哪类组织。想要更广泛地应用这些模型，这是未来需要取得突破的关键。
伦理上的讨论
毫无疑问，涉及将人类细胞与其它动物的胚胎进行嵌合的研究，一定会带来伦理上的讨论。《细胞》杂志今日发表的一篇评论文章进行了详细探讨。该文章指出，生物医学上的研究，往往总会不断推进伦理的边界；另一方面，我们也需要考虑不同的研究对人类，对动物，以及对环境的影响。
首先，我们需要优先考虑动物的福利。对于非人灵长类动物这样有感觉的生物，尤其如此。比如我们可以讨论本研究中，动物取卵的过程是否有风险和痛苦；其次，尽管“人的要素”在本研究中被淡化了，但在研究中依旧存在。比如谁提供了这些干细胞，他们是否同意用自己的细胞进行具有争议性的实验；第三，将人类细胞与非人动物的细胞或组织进行混合的想法，会激起强烈的反应；第四，此类研究也应该做好对公众的信息透露。如果突然公布这些可能令人不安的研究结果，会产生潜在的严重后果，也影响到公众对科学界的信任。
另一些科学家指出，对于器官和组织的来源，此类关于嵌合体的研究具有高度敏感性。比如西班牙一所大学的发育生物学家Alfonso Martinez Arias教授提到，相比猴子，用牛与猪来做研究“更具潜力，且不会有挑战伦理边界的风险。”另外，目前的类器官领域也有望让我们不使用动物，就开展相应的研究。
最后，《细胞》的评论文章提到，上述的讨论仅限于本研究自身。倘若这些人-猴混合胚胎不只是停留在体外实验的阶段，而是进入了体内实验，植入到了动物体内，最后发育成某种生物，甚至最终被生下，那么显然面临的伦理问题要复杂得多。尽管本研究的目的并非如此，但展望未来，人类应当开始思索这些可能性，并想好我们应该怎么办。