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哈佛大学两院院士Mitragotri《Nature》子刊发文:为药物递送研究指明方向

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高分子科学前沿 2021-04-16 13:47

药物递送系统(Drug Delivery System,DDS,药物传递系统)是指在空间、时间及剂量上全面调控药物在生物体内分布的技术体系。其目标是在恰当的时机将适量的药物递送到正确的位置,从而增加药物的利用效率,提高疗效,降低成本,减少毒副作用。随着治疗领域的发展,给药策略和技术迅速适应,以反映不断变化的给药需求。几十年前,小分子药物是治疗的主要类别。由于小分子的释放很大程度上取决于其理化性质,这严重影响了药物的生物利用度,因此释放工作首先集中在提高药物的溶解度、控制其释放、扩大其活性和调整其药代动力学(PKs)。随着时间的推移,新一代的治疗方法,包括蛋白质和肽、单克隆抗体(mAbs)、核酸和活细胞,已经提供了新的治疗功能。新的功能带来了额外的挑战,特别是在稳定性(蛋白质和肽)、细胞内递送要求(核酸)以及生存能力和扩增(活细胞)方面。为了应对这些挑战,药物递送策略必须不断发展

在这篇综述文章中,哈佛大学Samir Mitragotri等人评估了五类治疗药物(小分子、核酸、肽、蛋白质和细胞)相关的递送挑战和药物递送方法与商业产品的发展。讨论了涉及推动小分子和大分子的成功治疗产品开发的开创性方法以及构成当代药物递送基础的三种药物递送范式。该综述于近期以《The evolution of commercial drug delivery technologies》发表在Nature Biomedical Engineering上,引起了广泛的关注。

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药物治疗和递送范例的分类

对于所有药物来说,递送的目的是通过将药物输送和释放(被动或主动)到体内的目标部位并通过最小化药物的非目标积累来最大化治疗效果。这可以通过控制药物PKs,降低药物毒性,增加药物在目标部位的累积,提高患者的接受度和依从性。常见的药物治疗和递送范例分类如下:

药物治疗和递送范例的分类

小分子药物

小分子药物可以通过生物体液穿过许多生物屏障和细胞膜迅速扩散。这些优势使小分子能够在复杂的脉管系统中通航,并与体内几乎所有的组织和细胞类型相互作用。然而,为了快速扩散和进入全身脉管系统,小分子必须在生物液体中自由溶解;因此,这限制了难溶性分子的治疗效用。大约90%的临床前候选药物是低溶解度化合物,克服低生物利用度的策略侧重于通过调节局部微环境来提高药物溶解度(特别是通过对具有相当大的依赖于酸碱度的溶解度的小分子使用酸碱度调节剂)。如静脉注射环丙沙星,它是用乳酸配制的,通过调节pH值来提高其溶解度。其他策略侧重于改变小分子本身,以调节其物理化学性质,从而改善增溶、扩散或吸收。例如,血管紧张素转换酶抑制剂贝那普利和依那普利在商业上是用烷基酯前药配制的,这种前药可以掩盖可电离基团,从而提高药物的吸收和生物利用度。同时,用于艾滋病毒治疗的关键蛋白酶抑制剂利托那韦的商业制剂是噻唑改性的,以改善其代谢稳定性和水溶性。

蛋白质和多肽

虽然药物输送的基础是建立在小分子的设计需求上,但它们的靶标仅占人类基因组的2-5%。因此,需要其他种类的治疗。多肽和蛋白质随着人体进化,对特定的蛋白质靶标具有优异的选择性。虽然多肽和蛋白质的复杂结构提高了它们的效力和选择性,但也导致了它们的稳定性差。它们在环境储存条件下容易降解,并且在体内对普遍存在的蛋白酶、生理温度和pH的变化敏感。为了克服其结构带来的挑战,合成或人源化肽类似物结合了非天然氨基酸或与已知的化学部分缀合,以改善肽或蛋白质的半衰期、稳定性、受体亲和力或毒性,临床成功的例子是去氨加压素。另外,由于肽和蛋白质的尺寸较大,它们在穿透生物屏障时表现出基于尺寸的限制,这启发了渗透促进剂的发展。

抗体

抗体的结构允许治疗靶点和免疫系统之间的特定相互作用。通过与靶抗原结合,抗体可以中和它,防止信号分子与它结合并启动不希望的细胞过程。此外,抗体可以直接与宿主免疫细胞相互作用,引发吞噬作用、抗体依赖性细胞毒性或补体依赖性细胞毒性,从而引发不良细胞群的死亡。然而,这些特定的相互作用也会引起一些不良事件,例如注射部位的皮疹、流感样症状和自身免疫性疾病的发展。例如Orthoclone OKT3,它是第一个获得临床批准的鼠源性单克隆抗体,它引起了与其作用机制及其被免疫系统识别为外来抗原相关的不良事件。由于鼠源抗体的免疫原性,随后的抗体治疗批准推迟到2000年。在随后的十年中,抗体制造的进步使得抗体结构本身的修饰得以实现,从而产生了第一种人源化治疗性抗体达珠单抗,用于治疗患有复发性多发性硬化症的成年人。

核酸

核酸能够精确控制基因表达,可以用来沉默或修复异常基因,并驱动治疗相关基因的表达。由于核苷酸序列的特异性结合,核酸和最近的基因编辑工具如CRISPR可以合理地设计用于治疗性操作人类基因组。核酸容易被核酸酶降解,这限制了它们的半衰期,而且人类免疫系统擅长识别和消除外来核糖核酸和脱氧核糖核酸。这些挑战导致了核酸碱基、糖环以及3’和5’末端化学修饰的创新。使得核酸能够抵抗核酸酶降解,降低免疫原性并改善与靶细胞的相互作用。

活细胞疗法

活细胞是最新一代的疗法。活细胞疗法利用某些细胞类型的自然治疗功能来调节或启动关键的生物过程。例如,多能干细胞可以恢复和治愈组织,重新编程的免疫细胞可以利用免疫系统进行疫苗接种和癌症治疗,微生物可以与微生物群相互作用来调节粘膜免疫、代谢过程和慢性炎症过程。活细胞也可以被改造,最突出的例子是嵌合抗原受体(CAR) T细胞,2017年获得临床批准,它们是针对特定癌症相关抗原的基因工程细胞毒性T细胞。活细胞的输送带来了独特的挑战。细胞比所有其他种类的治疗药物都要大得多,因此可以被迅速截留在肺毛细血管中并被清除。对于过继细胞疗法,活细胞的大小和不利的肿瘤微环境导致细胞在实体肿瘤中的低渗透。这限制了它们目前在血液恶性肿瘤中的临床应用。此外,有效细胞表型的生存力、持久性和维持在很大程度上依赖于环境和所输送活细胞的宿主。

药物递送的三种模式

作者总结了三种药物递送核心范式:药物改造、微环境修饰和药物递送系统,讨论了如何将这些范式应用于细胞疗法

药物递送系统整合

药物改造

药物的修饰包括对其结构(如官能团、氨基酸或核酸骨架)的化学改变及其与已知部分或靶向配体的结合。其目的是调节药物与体内分子、细胞和组织之间的相互作用,以及药物与其靶位之间的相互作用,从而对药物在体内的导航和处理进行一定的控制,从最初的给药到其预期的功能,药物改造已被用于改善上述提到的所有类别治疗药物的输送,下表展示了一些临床应用案例。

药物改造和部分临床应用案例

微环境修饰

环境改变和选定的临床相关实例

药物递送系统

对药物及其微环境的修饰可以调节和优化药物的活性。药物递送系统可以通过在药物和其微环境之间建立界面来结合这两种策略。这些系统包括基于控制释放的四种机制(溶解、扩散、渗透和离子交换)的水凝胶和聚合物植入物,以及微粒和纳米颗粒,它们允许颗粒表面修饰以提高药物半衰期,并通过与微环境的特定相互作用靶向特定组织。

药物递送系统和选定的临床实例

展望

药物递送与几代疗法一起发展——从小分子到蛋白质和肽,到核酸,最近又到活细胞疗法。在药物递送的发展过程中,已建立的输递方法被用于改善新兴治疗模式的转化,例如在整个治疗范围内应用控释和缓释系统(最初是为小分子开发的)。相反,为新的治疗模式开发的输送策略和技术已被用于改善旧疗法的输送。例如,在用于改善小分子递送之前,聚乙二醇缀合被开发应用于蛋白质。

对现有治疗和给药方法分析发现,存在三个突出的挑战:具有单细胞分辨率的靶向给药、克服限制复杂治疗分子给药的生物屏障以及开发响应环境线索在特定时间和浓度在特定组织中快速分泌生物分子的给药系统。虽然这些挑战不会阻止大多数治疗方法的实施,但我们相信细胞疗法可以同时解决这些问题,并产生有效的单剂量药物输送系统。事实上,细胞疗法可以提供复杂生物制剂的持续来源,克服生物屏障,并以模拟自然生物过程的方式对宿主线索做出反应。因此,细胞疗法既可以作为一个动态的输送系统,也可以作为一种治疗方法。因此,细胞疗法特别适用于治疗或管理罕见的血液疾病(如血友病和镰状细胞病)、反应不良的癌症和代谢性遗传疾病。由于它们模仿了关键的生物过程(例如,宿主反应性胰岛素分泌),先进的细胞疗法可以减少给药频率和某些医疗干预的需要或数量。如果历史是一个指南,细胞疗法将利用既定的方法来改变药物及其微环境,以控制药物的作用、疗效和毒性。

来源:高分子科学前沿

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