中途岛海战的失败，让山本五十六感受到了彻骨的压力。这个用战争进行豪赌的男人，迅速酝酿着下一场攻击行动，这就是圣克鲁斯海战，也是旷日持久的瓜岛海战中，美日两方舰队进行的第四场海上较量。
在开战之前，日军舰队的力量要明显领先于美军。近藤信竹和南云忠一两人分为两支舰队，由近藤信竹进行统一指挥调配。日军舰队包括4艘航母和4艘战列舰，以及4艘重型巡洋舰，此外还有几十艘驱逐舰，拥有战机269架，而名日军舰队这边只有2艘航母和1艘战列舰，战机只有169架。这场海战注定是一场力量不均的较量。
1942年10月25日，美军侦察机发现了南云忠一舰队的身影，美军立刻组织企业号航母起飞，但此时南云忠一舰队早已远去。美日双方战机随即展开空战，日军损失八架战机，美军则损失了7架。这场小试牛刀，其实是美军的被动表现。此时的美军已经丧失了作战的主动权。
10月26日凌晨，海战正式开始，中途岛海战的惨败让南云忠一非常谨慎，他先是派出了20架战机展开搜索，同时隐蔽了自己的位置，让美军侦察机迟迟未能发现南云忠一航母的踪迹。一直到早上六点多，美军才找到了日军航母所在的位置，而日军几乎在同时发现了美军的“大黄蜂号”航母战斗群。日军随即出动了大批舰载机展开攻击，“大黄蜂”号多处中弹，但日军飞行员也损失惨重。
一些飞行员更是在投弹完毕后，驾驶战机撞击“大黄蜂”号航母。“大黄蜂”号航母让日军恨之入骨，1942年4月18日，美军轰炸机对东京的空袭行动，就是从“大黄蜂”号起飞的。“大黄蜂”号重创了日军的翔鹤号航母，而企业号此时躲藏在一片云雨之下，日军随即集中火力，攻击“大黄蜂”号，并最终击沉了它。
这场海战当中，“大黄蜂”号是唯一被击沉的航母，这也是日军取得战术胜利的一个标志。这场海战之后，美军太平洋舰队就只剩下一艘“企业”号航母，而且伤痕累累。但“企业”号经过紧急修复后，依然回到了所罗门群岛南部，继续支援盟军的作战。如果不是那片雨云拯救了“企业”号，瓜岛之战的结果还真的难料。
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