新冠，一个从2020年至今，甚至往后很多年我们都无法逃避的问题。
目前全球已有多款COVID-19疫苗获批上市，多国正在有序推进疫苗的接种计划，但正式获批的抗新冠病毒治疗药物却只有1款瑞德西韦。
纵观过去几十年，从1963年第一款获批的抗病毒药物碘苷（idoxuridine）开始，像HIV、乙肝病毒、丙肝病毒等所致的慢性感染都获批了相关的药物，但人类抗病毒药物的开发仍然十分缓慢。
来源：参考资料[1]
是什么限制着抗病毒药物的研发呢？这要从抗病毒药物的独特机制说起。
抗病毒药物的作用机制
病毒有着极为简化的结构，在侵入宿主细胞内部后，病毒会“欺骗”细胞为其完成基因的复制和衣壳蛋白的生产。组装完毕后的新病毒会从细胞中脱出去感染新的目标。
病毒生命周期的每一步，包括进入活细胞、生物合成、组装和释放，它的蛋白质或基因都需要与宿主分子进行相互作用，抗病毒药物正是利用了这一过程，通过模仿宿主分子来干扰病毒的生命周期，从而减少病毒的传播。
但抗病毒药物并不能直接消灭病毒，所以在一定程度上需要人体的免疫系统来清除病毒。因此在病毒数量很低时，尽早开始抗病毒治疗，才能最大限度发挥抗病毒药物的作用。
抗病毒药物的研发难点
抗病毒药物开发有几个难点，限制着抗病毒药物的开发。
首先，1款理想的抗病毒药物需要在阻止病毒的同时不破坏健康细胞的正常功能。病毒的生存代谢依赖于宿主细胞，因此自身无法提供多样化的靶点，这一点不像抗生素，抗生素可作用于细菌独特的细胞壁。
其次，天然的抗病毒药物非常少，所以大部分抗病毒药物需要科学家从头进行创造。此外，抗病毒药物的形状可能会受到功能的限制，药物想要“以假乱真”干扰病毒的复制，有时需要独特的形状适配。
虽然研发条件苛刻，但抗病毒药物的重要性无法替代。例如，丙肝能变为一种可治愈的慢性病，正是得益于抗病毒药物的功效。
COVID-19战场上的抗病毒药物
在过去的一年中，备受瞩目的瑞德西韦经历了它的大起大落。
瑞德西韦是一种核苷酸类似物，能代替腺嘌呤核苷酸参与RNA链的合成并抑制RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp），阻碍病毒的大量复制。
来源：参考资料[5]
2020年1月31日，《新英格兰医学杂志》报道了美国首例新冠病毒确诊患者在住院第7天接受了瑞德西韦静脉输注，其症状得到了迅速的改善，氧饱和度也恢复到了94%~96%。
来源：参考资料[6]
一时间，瑞德西韦被视为“人民的希望”，还未上市的它，不仅被批准作为同情用药，还得到了紧急授权。
但瑞德西韦之后的临床表现却没有十分令人满意，最终WHO在2020年11月基于多项试验数据发文表示：“尚无证据证明瑞德西韦可改善新冠病人存活率，不建议对住院患者使用”。
一个瑞德西韦暂时“倒下”了，在新冠战场上，还有哪些抗病毒的希望药物即将站起来？
目前最有希望的药物之一是默沙东与Ridgeback Biotherapeutics开发的molnupiravir（EIDD-2801/MK-4482）。
在3月10日的CROI 2021会议上，默沙东与Ridgeback报道了molnupiravir的临床IIa期试验结果。
202例在7天内出现COVID-19症状的患者在服用molnupiravir 5天后，鼻咽拭子中传染性病毒分离培养的阳性率为0%（0/47），而安慰剂组患者为24%（6/25）。而且药物是安全的，在报告的4种严重不良事件中，没有一种被认为与研究药物有关。
与瑞德西韦不同，molnupiravir是一款口服抗病毒药物，作为一种核苷类似物N4-羟基胞苷（NHC）的前体药物，具有针对多种病毒的广谱抗病毒活性，包括MERS-CoV和SARS-CoV-2，此前它也被视为是“口服瑞德西韦同类药物”。
来源：Drugbank
此次临床结果的公布虽然不及瑞德西韦当时的冲击力，但molnupiravir的希望也不言而喻了。
吉利德目前正在研发一款瑞德西韦吸入式制剂，罗氏也有多款抗新冠病毒药物正在研发中，详见下表。
表1 部分靶向RdRp的在研抗新冠病毒药物
来源：NextPharma数据库
下一次像新冠一样的全球疫情何时到来，我们并不知晓，但现在我们有了众多疫苗和在研的抗冠状病毒的药物。在新冠大流行中，前仆后继的科研人员为我们带来了疫苗的超速开发和获批，未来科学的方向，就是消灭新冠疫情的方向。
专家点评
腾盛博药 药物化学研发部负责人 徐连红博士
抗病毒药物研发的难点与出路
病毒是一种传染因子，它的生物结构决定了大部分病毒具有高度变异性。长时间使用一种药物会大概率引起病毒抗药性，从而导致治疗失败。
对于流感一类的急性病毒感染，一般需要新一代药物或者不同作用机制的药物来克服对上一代药物有抗药性的变异。比如新一代神经氨酸酶抑制剂正在积极研发中，用以克服流感病毒对达菲产生的变异。不同作用机制抗流感药物，如聚合酶酸性内切酶抑制剂Xofluza，也对具有神经氨酸酶抑制剂抗药性变异病毒有效。
对于需要长期治疗的病毒感染，通常二、三个病毒药物联合治疗可以有助于克服抗药性，比如治疗HIV三药联合药物Genvoya和治疗HCV的二药联合药物Epclusa。这需要发现多个具有成药性的靶点，并由此研发出药物。另一个就是研发出具有高遗传突变障碍（generic barrier）的药物，有助于减少抗药性及提高成功几率。
抗病毒药物发挥功效的关键
呼吸道病毒，比如流感病毒和新冠病毒的感染及症状比较短暂，治疗呼吸道病毒也相对具有挑战性，需要在感染早期尽早进行治疗，以取得治疗成功的极大化。
抗病毒药物在暴露后预防（post exposure prevention）及预防方面也可以发挥更积极的作用。现在抗HIV药物已在预防艾滋病感染方面发挥了积极作用，极大降低了感染率。同时抗流感药物也用于暴露后预防。希望不久的将来有药物可以应用于预防及暴露后预防新冠肺炎。
瑞德西韦后的“下一个希望”
治疗新冠肺炎的药物研究在新冠表面spike蛋白的中和抗体方面取得了一定的进展。由于新冠的表面蛋白较易变异，可以预计针对中和抗体的抗药性新冠病毒突变株迟早会出现。相反，有一些高度保守的酶，比如核酸聚合酶（RNA polymerase）、蛋白酶（protease），相对变异速度较慢，可能是更好的靶点。
Remdesivir是聚合酶抑制剂，但是它的生物活性相对不高，同时现阶段只能iv给药，对它的广泛应用有一定的阻碍。
而molnupiravir最初是因为研发流感病毒药物而被发现，它并不是为新冠而设计的药。它本身分子结构赋予它独有的结合模式。Molnupiravir有两个互变异构体，在一个异构体中，分子上的肟形式模仿尿苷，与腺苷匹配，而另一个互变异构体模仿胞苷并与鸟苷匹配。相关研究结果显示，molnupiravir对病毒抗药性变异有很高的遗传障碍，molnupiravir也具有比较广泛的抗病毒效果。另外，molnupiravir可以口服给药，比remdesivir提高了捷便，有可能在预防上起到作用。
Molnupiravir有希望成为第二代、口服“人民的希望”。Molnupiravir对需要短期治疗的病毒的效果可以在后续的临床结果中看到，对一些需要长期治疗的病毒，还需要进一步研究其安全性。
我们期望将来可以研发出生物活性进一步提高、成药性进一步改善的聚合酶抑制剂，同时也期望能看到以抑制新冠蛋白酶的药物得到应用。
抗病毒药物研发路上的腾盛博药
抗病毒药物研发是腾盛博药一个重要方向，腾盛博药团队在乙肝治愈、新冠肺炎治疗和抗艾滋病领域都有投注了研发力量。在乙肝领域，我们开发了针对乙肝患者B-细胞和T-细胞的治疗性疫苗BRII-179，以及以HBV为靶点的siRNA疗法BRII-835。BRII-179、BRII-835及核酸药物的联合治疗现在进入临床II期，同时BRII-179、BRII-835和干扰素这三种药物的不同组合方式也进入临床实验。
在抗击COVID-19方面，我们正在研发人源非竞争性中和抗体BRII-196和BRII-198，这两款分子目前在临床II期。
在艾滋病领域，我们开发了旨在提升HIV感染病人生活质量的每周服药一次单一片剂治疗方案，包括已经进入临床试验的BRII-732和BRII-778。我们期待，这些候选分子在后续的开发中均能取得积极的结果，为不同疾病领域的抗病毒斗争提供新的、更强效的“弹药”。
参考资料：
[1] Erik De Clercq, Guangdi Li. Approved Antiviral Drugs over the Past 50 Years. Clinical Microbiology Reviews (2016)
[2] Development of Remdesivir（来源：吉利德官网）
[3] The challenges of antiviral treatments（来源：knowablemagazine）
[4] WHO recommends against the use of remdesivir in COVID-19 patients（来源：WHO官网）
[5] Andri Frediansyah et al. Remdesivir and its antiviral activity against COVID-19: Asystematic review. Clinical Epidemiology and Global Health (2021)
[6] Michelle L. Holshue et al. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. New England Journal of Medicine (2020)
[7] Ridgeback Biotherapeutics and Merck Announce Preliminary Findings from a Phase 2a Trial of Investigational COVID-19 Therapeutic Molnupiravir（来源：默沙东官网）