还记得刚读博时，导师问我科研兴趣。我脱口而出“KRAS！”,毕竟年少的我，就只知道这么几个明星癌基因。谁知此后，青春与头发竟全献给了KRAS。
RAS作为最早发现的癌基因之一，想必无人不知无人不晓，而它的直接抑制剂的研发一直困难重重，变成一个“不可成药”的靶点，让科学家们头痛三十余年。
好在近些年，曙光初现。针对KRAS G12C的特异性共价抑制剂问世，例如sotorasib (AMG 510)和adagasib (MRTX849)，都在临床试验中取得了喜人疗效[1-2]，掀起了以KRAS为靶点的药物开发潮流，惊艳了广大研究者！
这些抑制剂通过与KRAS G12C突变生成的半胱氨酸共价结合，填满开关II上的“神秘口袋”，将KRAS G12C的构象锁定在失活状态，从而抑制下游致癌通路，达到抗肿瘤效果[3]。
▲KRAS G12C抑制剂的抑癌机制（10.1111/joim.13057）
一半欢喜一半忧，KRAS G12C的共价抑制剂并不是“一劳永逸”的灵丹妙药，临床结果显示，部分病人出现了单药疗法的耐药性[4]。
那么KRAS G12C抑制剂的临床获得性耐药机制是什么？如何通过药物联用来未雨绸缪，克服耐药性，提高抗肿瘤能力？
本周哈佛医学院的研究团队，在著名期刊Cancer Discovery杂志上发表了一篇研究论文[5]，首次揭示KRAS G12C抑制剂的临床获得性耐药机制，值得一提的是，一个继发突变改变了目前抑制剂的结合口袋，导致现有抑制剂结合受阻。
总的来看，耐药的出现导致RAS-MAPK通路再激活，因此KRAS G12C共价抑制剂和MAPK通路抑制剂的联用，可能可以显著提高抗KRAS G12C突变肿瘤的疗效及降低临床获得性耐药[5]。
▲论文首页截图
研究者临床随访了一名参与MRTX849的I期临床试验的患者，67岁的晚期KRAS G12C非小细胞肺癌女性。
CT结果显示，接受MRTX849治疗6个星期，患者肿瘤转移灶体积缩小32%，而治疗4个月后，肿瘤“复活”，体积变大。
分析肿瘤释放到血液中的cfDNA则发现，相对于MRTX849治疗前，出现了涉及4个基因（KRAS、NRAS、BRAF、MAP2K1）的10种新突变型。
▲cfDNA中检测到的基因突变
不难发现，这些基因突变的结果，全部都和RAS-MAPK通路的再激活相关，由此看来，RAS-MAPK通路在KRAS G12C抑制剂的临床获得性耐药中扮演核心角色。
另外一个值得注意的惊喜发现是KRAS Y96D突变，这个突变型非常新，在两个最大的肿瘤基因突变数据库（COSMIC和GENIE）中都未有报道。
那么这个获得性KRAS Y96D突变意义是什么？
▲这名患者体内突变情况的信号通路示意图
他们通过结构建模，对比了抑制剂与不同突变类型KRAS蛋白结合情况。相对于KRAS G12C，KRAS Y96D突变一方面导致与抑制剂间的氢键断裂，一方面改变了开关II口袋的疏水性，从而破坏了与抑制剂的结合，由此产生耐药可能性。
接着，研究者在多种细胞系上验证发现，表达KRAS Y96D突变蛋白细胞组，相对于仅表达KRAS G12C蛋白的细胞，下游的RAS-MAPK信号通路持续激活，且对多种抑制剂的敏感性的确都显著下降。
▲KRAS Y96D对多种抑制剂产生耐药性
KRAS Y96D“武功”竟如此高强！看来想要对KRAS突变的肿瘤斩草除根就不能忽视它。
既然KRAS Y96D对这些经典的KRAS G12C抑制剂都耐药，想要“制敌”，需要用“奇兵”。
研究者发现一种结构功能都与众不同的KRAS G12C抑制剂——RM-018。和经典抑制剂结合失活状态的KRAS不同，RM-018是结合激活状态的KRAS，并另外结合了一个超高亲和力的亲环蛋白A（CYPA），形成“三复合体”，从而抑制KRAS活性[6]。
▲“三复合体”形成示意图
那么RM-018是否能担此重任，打败KRAS Y96D呢？
研究者通过细胞实验验证，RM-018确实可以抑制KRAS Y96D下游MAPK通路的活性，对抗KRAS Y96D的耐药性，由此看来，RM-018有望成为克服这类获得性耐药的治疗策略。
▲RM-018的作用效果
可是我们都知道，因为恶性肿瘤的高度异质性，特异性高的药物总是不可避免的伴随着临床获得性耐药。肿瘤基因组不稳定，多次分裂增殖中，其子细胞基因常出现突变，而这些突变方向往往极其随机，导致肿瘤的个体差异很大，仅研究一个病人是远不够的，本研究只是一个时代的开始。
关于KRAS抑制剂的耐药机制，临床前的研究已经很多了。但临床获得性耐药机制，还需要更多科研工作者们，对更多的耐药病人进行分析，反复发现耐药机制，再一一体外验证，一点点积累更全面的耐药癌谱，更完整的机制，才能推动临床新的治疗策略的发展，最终拿下“KRAS”。
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参看文献：
[1] Fell JB, Fischer JP, Baer BR, et al. Identification of the Clinical Development Candidate MRTX849, a Covalent KRASG12C Inhibitor for the Treatment of Cancer. J Med Chem. 2020;63(13):6679-6693. doi:10.1021/acs.jmedchem.9b02052
[2] Lanman BA, Allen JR, Allen JG, et al. Discovery of a Covalent Inhibitor of KRASG12C (AMG 510) for the Treatment of Solid Tumors. J Med Chem. 2020;63(1):52-65. doi:10.1021/acs.jmedchem.9b01180
[3] Ostrem JM, Peters U, Sos ML, Wells JA, Shokat KM. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature. 2013 Nov 28;503(7477):548-51. doi: 10.1038/nature12796.
[4] Hallin J, Engstrom LD, Hargis L, et al. The KRASG12C Inhibitor MRTX849 Provides Insight toward Therapeutic Susceptibility of KRAS-Mutant Cancers in Mouse Models and Patients. Cancer Discov. 2020;10(1):54-71. doi:10.1158/2159-8290.CD-19-1167
[5] Tanaka N, Lin JJ, Li C, et al. Clinical acquired resistance to KRASG12C inhibition through a novel KRAS switch-II pocket mutation and polyclonal alterations converging on RAS-MAPK reactivation [published online ahead of print, 2021 Apr 6]. Cancer Discov. 2021;candisc.0365.2021. doi:10.1158/2159-8290.CD-21-0365
[6] Nichols, R. et al. A06 Tri-complex Inhibitors of the Oncogenic, GTP-Bound Form of KRASG12C Overcome RTK-Mediated Escape Mechanisms and Drive Tumor Regressions in Preclinical Models of NSCLC. Thoracic Oncology. 2020;10: n. pag.
本文作者丨柠檬
责任编辑丨BioTalker