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CD:最强癌基因KRAS还在进化!哈佛医学院首次揭示KRAS突变对抑制剂的获得性耐药机制,原来是“神秘口袋”又变了丨科学大发现

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奇点网 2021-04-15 03:36
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还记得刚读博时,导师问我科研兴趣。我脱口而出“KRAS!”,毕竟年少的我,就只知道这么几个明星癌基因。谁知此后,青春与头发竟全献给了KRAS。

RAS作为最早发现的癌基因之一,想必无人不知无人不晓,而它的直接抑制剂的研发一直困难重重,变成一个“不可成药”的靶点,让科学家们头痛三十余年

好在近些年,曙光初现。针对KRAS G12C的特异性共价抑制剂问世,例如sotorasib (AMG 510)和adagasib (MRTX849),都在临床试验中取得了喜人疗效[1-2],掀起了以KRAS为靶点的药物开发潮流,惊艳了广大研究者

这些抑制剂通过与KRAS G12C突变生成的半胱氨酸共价结合,填满开关II上的“神秘口袋”,将KRAS G12C的构象锁定在失活状态,从而抑制下游致癌通路,达到抗肿瘤效果[3]。

KRAS G12C抑制剂的抑癌机制(10.1111/joim.13057)

一半欢喜一半忧,KRAS G12C的共价抑制剂并不是“一劳永逸”的灵丹妙药,临床结果显示,部分病人出现了单药疗法的耐药性[4]。

那么KRAS G12C抑制剂的临床获得性耐药机制是什么?如何通过药物联用来未雨绸缪,克服耐药性,提高抗肿瘤能力?

本周哈佛医学院的研究团队,在著名期刊Cancer Discovery杂志上发表了一篇研究论文[5],首次揭示KRAS G12C抑制剂的临床获得性耐药机制,值得一提的是,一个继发突变改变了目前抑制剂的结合口袋,导致现有抑制剂结合受阻。

总的来看,耐药的出现导致RAS-MAPK通路再激活,因此KRAS G12C共价抑制剂和MAPK通路抑制剂的联用,可能可以显著提高抗KRAS G12C突变肿瘤的疗效及降低临床获得性耐药[5]

论文首页截图

研究者临床随访了一名参与MRTX849的I期临床试验的患者,67岁的晚期KRAS G12C非小细胞肺癌女性。

CT结果显示,接受MRTX849治疗6个星期,患者肿瘤转移灶体积缩小32%,而治疗4个月后,肿瘤“复活”,体积变大

分析肿瘤释放到血液中的cfDNA则发现,相对于MRTX849治疗前,出现了涉及4个基因(KRAS、NRAS、BRAF、MAP2K1)的10种新突变型

cfDNA中检测到的基因突变

不难发现,这些基因突变的结果,全部都和RAS-MAPK通路的再激活相关,由此看来,RAS-MAPK通路在KRAS G12C抑制剂的临床获得性耐药中扮演核心角色

另外一个值得注意的惊喜发现是KRAS Y96D突变,这个突变型非常新,在两个最大的肿瘤基因突变数据库(COSMIC和GENIE)中都未有报道

那么这个获得性KRAS Y96D突变意义是什么?

这名患者体内突变情况的信号通路示意图

他们通过结构建模,对比了抑制剂与不同突变类型KRAS蛋白结合情况。相对于KRAS G12C,KRAS Y96D突变一方面导致与抑制剂间的氢键断裂,一方面改变了开关II口袋的疏水性,从而破坏了与抑制剂的结合,由此产生耐药可能性

接着,研究者在多种细胞系上验证发现,表达KRAS Y96D突变蛋白细胞组,相对于仅表达KRAS G12C蛋白的细胞,下游的RAS-MAPK信号通路持续激活,且对多种抑制剂的敏感性的确都显著下降。

KRAS Y96D对多种抑制剂产生耐药性

KRAS Y96D“武功”竟如此高强!看来想要对KRAS突变的肿瘤斩草除根就不能忽视它。

既然KRAS Y96D对这些经典的KRAS G12C抑制剂都耐药,想要“制敌”,需要用“奇兵”。

研究者发现一种结构功能都与众不同的KRAS G12C抑制剂——RM-018。和经典抑制剂结合失活状态的KRAS不同,RM-018是结合激活状态的KRAS,并另外结合了一个超高亲和力的亲环蛋白A(CYPA),形成“三复合体”,从而抑制KRAS活性[6]

“三复合体”形成示意图

那么RM-018是否能担此重任,打败KRAS Y96D呢?

研究者通过细胞实验验证,RM-018确实可以抑制KRAS Y96D下游MAPK通路的活性,对抗KRAS Y96D的耐药性,由此看来,RM-018有望成为克服这类获得性耐药的治疗策略。

RM-018的作用效果

可是我们都知道,因为恶性肿瘤的高度异质性,特异性高的药物总是不可避免的伴随着临床获得性耐药。肿瘤基因组不稳定,多次分裂增殖中,其子细胞基因常出现突变,而这些突变方向往往极其随机,导致肿瘤的个体差异很大,仅研究一个病人是远不够的,本研究只是一个时代的开始。

关于KRAS抑制剂的耐药机制,临床前的研究已经很多了。但临床获得性耐药机制,还需要更多科研工作者们,对更多的耐药病人进行分析,反复发现耐药机制,再一一体外验证,一点点积累更全面的耐药癌谱,更完整的机制,才能推动临床新的治疗策略的发展,最终拿下“KRAS”。

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参看文献:

[1] Fell JB, Fischer JP, Baer BR, et al. Identification of the Clinical Development Candidate MRTX849, a Covalent KRASG12C Inhibitor for the Treatment of Cancer. J Med Chem. 2020;63(13):6679-6693. doi:10.1021/acs.jmedchem.9b02052

[2] Lanman BA, Allen JR, Allen JG, et al. Discovery of a Covalent Inhibitor of KRASG12C (AMG 510) for the Treatment of Solid Tumors. J Med Chem. 2020;63(1):52-65. doi:10.1021/acs.jmedchem.9b01180

[3] Ostrem JM, Peters U, Sos ML, Wells JA, Shokat KM. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature. 2013 Nov 28;503(7477):548-51. doi: 10.1038/nature12796.

[4] Hallin J, Engstrom LD, Hargis L, et al. The KRASG12C Inhibitor MRTX849 Provides Insight toward Therapeutic Susceptibility of KRAS-Mutant Cancers in Mouse Models and Patients. Cancer Discov. 2020;10(1):54-71. doi:10.1158/2159-8290.CD-19-1167

[5] Tanaka N, Lin JJ, Li C, et al. Clinical acquired resistance to KRASG12C inhibition through a novel KRAS switch-II pocket mutation and polyclonal alterations converging on RAS-MAPK reactivation [published online ahead of print, 2021 Apr 6]. Cancer Discov. 2021;candisc.0365.2021. doi:10.1158/2159-8290.CD-21-0365

[6] Nichols, R. et al. A06 Tri-complex Inhibitors of the Oncogenic, GTP-Bound Form of KRASG12C Overcome RTK-Mediated Escape Mechanisms and Drive Tumor Regressions in Preclinical Models of NSCLC. Thoracic Oncology. 2020;10: n. pag.



本文作者丨柠檬

责任编辑丨BioTalker

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