2021年4月7日，佛罗里达大学和巴西圣保罗大学在medRxiv上传了一篇重要文章，分析了科兴灭活COVID-19疫苗CoronaVac在巴西的人群保护力。
这是第一个被公开发表的科兴疫苗人群保护力的数据。
在53176名巴西医务工作者中，46884人至少接受了一个剂量的科兴疫苗。在对其中受试者进行的2797个PCR检测中，776（28%）阳性。
在病例对照分析中，研究指出至少接种一个剂量科兴疫苗14天后，对预防有症状COVID-19的保护力为49.6%（95% CI：11.3-71.4），这与科兴公布的50.4%的保护力十分接近。而至少接种一个剂量科兴疫苗对SARS-CoV-2感染的总体人群保护力为35.1%（95% CI：-6.6-60.5）。
当然，这只是至少一个剂量的接种结果，还不是仅两个全部剂量的结果，另外，巴西处于P.1突变株高度流行的情况，因此对于P.1突变株和非P.1突变株的保护力还有待研究。
但该结果已经显示了：1）科兴疫苗在研预防COVID-19中的保护力再次得到验证；2）尤其是显示了，巴西突变株，科兴疫苗的保护力并没有明显减低。
据悉科兴已于4月6日将3期临床试验上传到了Lancet的预印本数据库SSRN，所以该疫苗CoronaVac的3期临床试验详细数据将很快获知。
关于灭活病毒疫苗及许多人问的最近 CDC主任的表态 ，我想说这周公布的两组公开发表的数据十分关键，让我们进一步理解了COVID-19灭活病毒疫苗的诱导保护力：军事医学科学院NEJM文章报道了两种灭活病毒疫苗接种后血清中和活性与自然感染情况下稍差；而在medRxiv上传的第一个公开发表的科兴保护力数据证明至少一次剂量科兴疫苗保护力大约为49.6%。
这里有3个心得：
1、灭活病毒疫苗本身是化学消化病毒颗粒后剩下的灭活病毒颗粒和碎片，其诱导体液免疫应答的效果，理应和自然感染情况相当，因此需要通过加强接种增强体液免疫。所以看到灭活病毒疫苗诱导的血清中和活性与康复者血清相当甚至略低，这证实了这一免疫学基本原理。
相比之下，插入S构象抗原的载体疫苗或者三聚体蛋白疫苗，它们富集了诱导体液免疫的免疫原（immunodominant）—S蛋白，因此其诱导的血清中和活性显著提高。
2、灭活病毒失去了复制能力，因此不能感染细胞，也因此无法诱导CD8 T细胞应答从而实现长久的细胞免疫记忆。
灭活病毒疫苗因为没有免疫亲脂颗粒包裹，可能对树突状细胞（DC）的靶向性有限，因此诱导CD4 T细胞应答从而提高体液免疫的效果可能也有一定局限。
基于这一免疫学原理，相比自然病毒感染的病毒能够复制并感染细胞，从而诱导较强烈的T细胞应答；灭活病毒疫苗难以做到这点，因此，其疫苗接种形成的人群保护力可能低于自然感染，这点与medRxiv文章呼应。
而加入一些亲DC佐剂可能能够帮助增强灭活病毒的T细胞免疫原性。
3、去年4月科兴灭活病毒疫苗的预印本文章引起了国际轰动，因为这是第一个全面公布临床前数据的COVID-19疫苗。而后国药集团的灭活病毒疫苗的临床前数据也很快公布。
这两个疫苗在开发速度上都是国际领先的。而后mRNA疫苗浮出水面；之后，我们一直强调灭活病毒疫苗更“安全”，当然这一定程度指的是疫苗的潜在副作用是可预期的，但更大程度可能指的是开发更安全，研发和生产的潜在风险较小，能够确保这个疫苗产品的问世。
在当时疫情的情况下，选择开发风险小、技术路线成熟的技术完全合情合理。
而在当时选择开发灭活病毒疫苗的时刻，我们还并不完全了解新型冠状病毒SARS-CoV-2和HIV、RSV一样，具有复杂的膜融合系统。
之后发现，SARS-CoV-2的关键抗原S蛋白在游离病毒颗粒上主要处于封闭构象，因此，直接灭活病毒颗粒的免疫原性可能较低；S蛋白只有和细胞接触及和ACE2受体吸附后，才会出现短暂的融合前构象，充分暴露出病毒最薄弱的、最易被中和抗体结合和抑制的RBD结构。
而这两个重要研究工作其实也来自于中国科学家（剑桥大学的柯尊龙和哈佛大学的陈冰）。
但这两个研究的结果在我国灭活病毒大力开发之后才分别发表，所以在全球疫情初期选择开发灭活病毒疫苗，确实也存在在当时那个特定时间对于新发传染病认知有限的客观因素。
基于上述情况，设计COVID-19疫苗，如果选择具有刚性的融合前构象S蛋白，可以充分暴露病毒的薄弱位点，显著提高诱导中和抗体的活性；而S抗原还是T细胞的免疫主导抗原，因此如果使用亲脂性LNP，可以使DC摄取疫苗抗原，从而提呈给T细胞，因此可诱导具有保护记忆功能的T细胞应答。
这也是很多使用S-2P抗原和LNP纳米颗粒疫苗效果很好的主要原因。
参考文献：
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.04.07.21255081v1