▎药明康德内容团队报道
近日，天境生物与ABL Bio公司共同宣布，双方合作开发的同时靶向Claudin 18.2和4-1BB的双特异性抗体TJ-CD4B（又称ABL111）获美国FDA 批准 ，开展针对实体瘤患者的1期临床试验。据悉，这是全球首款、也是迄今为止唯一一款获批临床的Claudin 18.2/4-1BB双特异性抗体。
Claudin 18.2和4-1BB都是当下肿瘤免疫疗法领域备受关注的靶点。公开资料显示，虽然全球范围针对这两个靶点的在研药物很多，但同时靶向Claudin 18.2和4-1BB两个靶点的双特异性抗体，目前披露的仅有天境生物一家。那么，天境生物开发这一双特异性抗体疗法背后的灵感来源是什么？Claudin 18.2/4-1BB双特异性抗体又有哪些独特的优势？带着这些疑问，药明康德内容团队日前独家专访了天境生物首席科学官郭炳诗博士。
▲天境生物首席科学官郭炳诗博士
「紧密连接蛋白」与「共刺激分子」的碰撞
双特异性抗体疗法是利用患者免疫系统中的T细胞杀伤肿瘤的一种方法。与单克隆抗体只能与一个抗原结合不同，双特异性抗体能够与两个不同的抗原结合，它们的一端可以与癌细胞表面的抗原相结合，另一端则与能够激活T细胞的T细胞受体（通常为CD3）相结合，将T细胞募集到癌细胞附近，激活它们杀伤癌细胞。虽然目前正在开发的双特异性抗体疗法很多，但天境生物的TJ-CD4B是目前唯一一款披露的可同时靶向Claudin 18.2和4-1BB的双特异性抗体。
谈及为何选择这两个靶点，郭炳诗博士表示：“目前正在开发的双特异性抗体中，大约60%都是以CD3靶点为基础，但是抗CD3抗体有一个缺点——对于全身的副作用非常大，所以我们希望开发出一款即有效也更安全的双特异性抗体药物”。
那么，如何才能开发一款更安全、更精准的双特异性抗体药物呢？天境生物和其合作伙伴韩国ABL Bio公司将目光瞄向了近年来备受关注的两个靶点——Claudin 18.2和4-1BB。
Claudin蛋白是紧密连接（tight junction）分子，它的功能主要是调节屏障结构的渗透性。Claudin 18.2是Claudin蛋白家族中的一员，它是一种具有高度组织特异性的蛋白，正常生理状态下仅在胃粘膜上已分化的上皮细胞中表达。但是研究发现，在许多胃癌、胰腺癌、食道腺癌等肿瘤中，Claudin 18.2却呈现高表达的现象。例如，在40%-80%的胃癌患者中，都有Claudin 18.2蛋白。这一特异性表达的特点使Claudin 18.2成为了研究人员开发实体瘤免疫疗法的一个理想靶点。
4-1BB又称CD137，是肿瘤坏死因子（TNF）受体家族的重要成员。它是一种T细胞共刺激免疫检查点分子，主要在活化的T细胞上表达，并在自然杀伤细胞（NK细胞）、树突状细胞（DC细胞）、巨噬细胞等许多非T细胞上表达。与PD-1/PD-L1的“踩刹车”作用相反，4-1BB可以通过与其配体的结合诱导激活这些细胞，进而增强它们对癌细胞的杀伤性。
Claudin 18.2和4-1BB的上述独特性质，正是天境生物开发TJ-CD4B的灵感来源。“我们发现胃癌抗原Claudin 18.2抗体与4-1BB抗体相连形成的双抗TJ-CD4B能使免疫系统精准、持续地攻击肿瘤细胞，在众多靶向Claudin 18.2的治疗手段中独树一帜。这类肿瘤抗原依赖的新一代4-1BB抗体还具有相对其它4-1BB单抗的安全性优势，有望成为治疗多种晚期癌症的创新疗法。”郭炳诗博士表示。
图片来源：123RF
新一代抗体：有效性和安全性的平衡
公开资料显示，尽管全球范围内正在开发的靶向Claudin 18.2或4-1BB的疗法很多，但截至目前尚无针对这两个靶点的药物获批上市。在郭炳诗博士看来，开发Claudin 18.2单抗或者4-1BB单抗，面临的主要挑战还是疗效和安全性问题。为了使开发的双特异性抗体在疗效和安全性之间达到平衡，天境生物和合作伙伴对TJ-CD4B的每个部分都进行了创新的设计和优化。
据郭炳诗博士介绍，他们研究发现，在双特异性抗体的开发中，所选肿瘤抗原靶点表达的丰度是一个关键。如果肿瘤抗原在外周组织高表达，那么抗体激活的T细胞数量就多，副作用就大；如果选择的肿瘤抗原特异性好，抗体就只会在肿瘤中起作用，效果和安全性也会大幅提高。
TJ-CD4B中所用的抗Claudin 18.2抗体和抗4-1BB抗体都是新一代抗体。与上一代抗Claudin 18.2抗体相比，天境生物所设计的抗Claudin 18.2抗体的抗原结合能力更高，即使是在Claudin 18.2肿瘤抗原低表达的肿瘤细胞中，它也能够结合上去，这意味着TJ-CD4B具有使更多患者受益的潜力。
而TJ-CD4B中所用的4-1BB抗体的新颖性在于它是第三代抗4-1BB抗体，具有全新的特殊表位。它的独特优势主要体现在两点：一方面，它拥有肿瘤抗原依赖性，不会结合上去就激活4-1BB；另一方面，它也不会影响4-1BB与其原本配体的结合，所以不会产生拮抗作用。
▲TJ-CD4B的设计示意图（图片来源：天境生物提供）
TJ-CD4B的治疗潜力也在临床前研究中得到了初步验证。根据天境生物在2020年美国癌症研究协会（AACR）上公布的数据：TJ-CD4B仅在肿瘤微环境中显示出了强效的抗肿瘤活性，这意味着它可能将外周组织的毒性风险降到最低。此外，临床前研究还表明，即使在Claudin 18.2低表达的情况下，TJ-CD4B也能与肿瘤细胞结合，并产生优于其它4-1BB单克隆抗体的免疫活性，使其有望适用于更为广泛的患者群体。
日前，TJ-CD4B已获美国FDA批准开展一项多中心的1期剂量爬坡试验，以评估TJ-CD4B治疗晚期或转移性实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和药效学，这意味着全球首款Claudin 18.2/4-1BB双特异性抗体正式迈入临床研究阶段。此外，天境生物还计划于2021年年内在中国开展TJ-CD4B治疗胃癌、食管胃交界腺癌、食管腺癌和胰管腺癌患者的相关剂量爬坡研究。
双特异性抗体：肿瘤免疫疗法的下一个突破
双特异性抗体已成为天境生物的重要研发方向之一。除了TJ-CD4B，该公司还在开发许多针对其它靶点的双特异性抗体，其中包括4款以PD-L1单抗为基础的双特异性抗体，以解决患者对抗PD-1/PD-L1单抗治疗无响应，或者癌症临床治疗中普遍存在的抗PD-1/PD-L1单抗耐药性的难题。
现有研究认为，对PD-1/PD-L1抗体治疗无响应的肿瘤存在免疫缺陷，例如缺乏与肿瘤细胞抗争的免疫细胞，或者肿瘤内的免疫细胞存在功能缺失，这类肿瘤统称为“冷肿瘤”。据郭炳诗博士介绍，天境生物的策略是开发基于抗PD-L1单抗的双特异性抗体，PD-L1作为主要信号与其他第二信号相互协同起作用，这些信号包括4-1BB抗体、IL-7、B7-H3抗体和CD47抗体。这种不同信号间的协同作用，能将免疫学上的“冷肿瘤”转化为有免疫活性的“热肿瘤”，激活免疫系统。天境生物另一款与ABL Bio合作的双特异性抗体TJ-L14B，便是通过阻断PD-L1信号并刺激4-1BB信号，激活T细胞产生抗肿瘤协同作用。日前，TJ-L14B已经在美国完成了1期剂量爬坡试验的首例患者给药，这一基于创新抗体工程技术平台设计的双抗也已正式进入临床研究阶段。
此外，天境生物还开发了一款创新的“强化”型双特异性抗体。据介绍，该双特异性抗体疗法将抗CD47单抗TJC4与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）结合，作为一种“强化”型CD47阻断剂，用于治疗实体瘤。
对于双特异性抗体的设计，郭炳诗博士表示，“无论双特异性抗体针对的靶点是什么，都不应是随机组合，而是要解决具体的科学问题和临床问题，找到安全性和有效性的平衡，这也是天境生物一直秉承的原则”。在他看来，双特异性抗体的一系列优势决定了，它将很有希望成为癌症免疫疗法领域的下一个突破，为癌症患者带来更多的治疗选择。
天境生物研发日：2021年将提交首个NDA，“超级抗体”引领下一波创新
10余家中国公司都在开发，Claudin 18.2能否成为实体瘤免疫治疗的“黑马”？
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
参考资料
[1]天境生物与ABL Bio宣布双特异性抗体TJ-CD4B/ABL111获美国FDA批准开展1期临床试验 .Retrieved Mar 30 2021, from https://www.i-mabbiopharma.com/cn/article-624.aspx
[2]Abstract 5644: Claudin 18.2 X 4-1BB bispecific antibody induced potent tumor inhibition through tumor-specific 4-1BB activation. Retrieved Aug, 2020, from https://cancerres.aacrjournals.org/content/80/16_Supplement/5644
[3] 天境生物官方网站及公开资料
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