2008年，Harald zur Hausen因对人乳头瘤病毒（HPV）与宫颈癌的研究站上了诺奖领奖台。在获奖演说中，这位一生探索致癌病毒的学者将已知的人类病毒与癌症之间的关系娓娓道来，并在结尾提出了一个新的假设——有大量流行病学报告发现食用红肉与肠癌、乳腺癌、非吸烟者肺癌有关，那么可能存在一种迄今尚未确定的来源于牛的传染源在其中发挥作用。
其实吃红肉与癌症风险增加也算得上是老生常谈。经常被拿来的一种解释是，红肉在烹饪过程中，会产生致癌的N-亚硝基化合物、杂环胺、杂环芳香烃等物质。但是这又有些说不通，因为白肉烹饪后一样也产生这些物质（甚至浓度也差不多），那没道理只有红肉表现出“有害”。
联想到对红肉的烹饪方式往往“半生不熟”的，结合在其他致癌病原体上的研究经验，zur Hausen会怀疑存在未知的牛源病原体，非常合理。
西式烹饪中，牛肉经常“夹生” | pixabay
不到十年，这个假设被证实了。Zur Hausen和另一位科学家Ethel-Michele de Villiers的团队在检查了数百头奶牛的血液血清以及从超市购得的大量牛奶和奶制品之后，发现了一类潜在的新型病原体——不是病毒——与细菌质粒同源性颇高的单链环状DNA，它们被命名为牛肉和牛奶因子（Bovine Meat and Milk Factors，BMMF）。
BMMF携带着编码复制起始蛋白（Rep蛋白）的基因，特性介于病毒和细菌之间，与来自鲍曼不动杆菌的质粒同源性相当高。目前为止，科学家们已经在牛血清、牛奶、奶制品中中发现了120多种不同的BMMF序列。
近期，该科研团队又在《美国国家科学院院刊》杂志上发表了新研究成果，他们通过免疫组化分析发现，BMMF的存在会诱导慢性炎症，并由此带来氧化应激水平升高，进而引发基因突变，从而从长期促进结直肠癌的发生。
在这项研究中，研究者们通过小鼠建立了一系列针对BMMF的一个亚组BMMF1的Rep蛋白的单克隆抗体，并用这些抗体分析了来自结直肠癌患者的手术切除样本。
在16例结直肠癌组织中，有15例通过蛋白质印迹（WB）分析为阳性，而且4例结肠腺瘤（息肉）组织的测试也为阳性。
有意思的是，对癌旁组织切片的免疫组化分析（IHC）也均检测到了阳性染色，研究者们还从中分离出了BMMF的DNA片段。
进一步免疫荧光（IF）分析结果发现，BMMF抗原的存在与CD68+巨噬细胞是一致的，但缺乏T细胞和B细胞。这说明BMMF感染的组织很有可能表现为巨噬细胞驱动的慢性炎症表型。
慢性炎症那就复杂了，它的出现往往与氧自由基形成、细胞应激、核酸修复缺陷等紧密相关。果然，研究者在存在较高水平Rep蛋白的组织中观察到了8-OHdG的阳性染色，这是一种DNA被活性氧和活性氮自由基氧化后的产物。
高Rep水平组织中发现了氧化应激的标志
研究者还对比了结直肠癌样本及无癌对照组织样本中的Rep/CD68组合信号，发现肿瘤环境中7.3%的肠道细胞呈现Rep/CD68阳性，而对照组中仅有1.7%。
这些局部炎症出现在肠隐窝附近，也就是肠道干细胞的老家。可想而知，BMMF的存在通过慢性炎症、氧化应激，在快速更新的肠道干细胞中诱导基因突变，癌症有可能就这样发生了。
由此，研究者认为BMMF可以被视为一种间接致癌物，这项研究结果支持了牛奶和牛肉消费与结直肠癌发展之间的因果关系，也提示，检测到BMMF或许是及早进行结直肠癌筛查的一种指标。
那么牛奶和牛肉还能吃吗？根据研究团队之前的研究结果，我们现在来担心这个可能有点晚了……此前的研究结果认为，BMMF感染最有可能发生在婴儿出生断奶后到免疫系统成熟之前，在成年期间避免食用牛奶和牛肉几乎没有效果。根据zur Hausen的观点，给婴儿或牛做相应的疫苗接种可能是更可靠的方法。
不过咱们亚洲人似乎可以更不那么担心一些。zur Hausen教授团队在分析了世界各地的多项研究后发现，北美、阿根廷、欧洲和澳大利亚等地区大量使用来自欧洲牛的牛肉和奶制品，这些地区结直肠癌和乳腺癌的发病率较高；而蒙古、玻利维亚和印度的发病率却比较低，这些地区食用的主要是亚洲瘤牛。
右侧两种欧洲牛中有发现BMMF
印度部分地区的乳腺癌风险正在升高，日本和韩国数据也显示，结直肠癌风险显著增加，这有可能和欧洲进口牛肉及牛肉制品有关。
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参考资料：
[1] https://www.pnas.org/content/118/12/e2025830118
[2]https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/en/article/news/new-pathogens-in-beef-and-cows-milk-contributing-to-the-risk-of-cancer
[3] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0042682209003419
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[5] Eilebrecht S, Hotz-Wagenblatt A, Sarachaga V, Burk A, Falida K, Chakraborty D, Nikitina E, Tessmer C, Whitley C, Sauerland C, Gunst K, Grewe I, Bund T: Expression and replication of virus-like circular DNA in human cells. Scientific Reports 8: 2851 (2018). DOI:10.1038/s41598-018-21317-w
[6] Zur Hausen H, Bund T, de Villiers E.-M.: Infectious agents in bovine red meat and milk and their potential role in cancer and other chronic diseases. Current Topics in Microbiology and Immunology 407, 83-116 (2017). DOI: 10.1007/82_2017_3
本文作者丨 代丝雨