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董广彬/刘鹏《Science》:打断坚固的醚键,开辟有机化学的新天地

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高分子科学前沿 2021-04-10 15:15

在原料和精细化学品中,醚键是最常见的官能团。特别是环状醚类在重要的生物功能分子,药物中间体,农用化学品以及天然产物中是非常重要的组成成分。此外,在有机合成中,由于醚键具有较强的酸碱和氧化还原稳定性,因此也常常被用作一种重要且有效的连接分子的方式以及保护基团。开发一种可以用于有效且直接的切断或编辑醚键(例如,置换醚键的氧原子或者在醚键的C-O键中插入其他原子)的方法对于方便的在现有分子骨架中引入需要的特定官能团非常重要。另外可以使用稳定的醚类作为某些不稳定官能团的代替物参与各种化学反应,并在随后需要时使用该方法将醚类置换为不稳定的官能团,这种思路在合成的角度来看非常具有吸引力。理想很丰满,现实很骨感。虽然这样的想法很好,但是迄今为止人们对于C-O键的切断方法的研究仍然没有取得实质性的进展。传统的可用于切断醚键的方法都是需要非常极端苛刻的条件,例如在强酸性环境例如浓HBr/HI中并且加热,或者利用强路易斯酸如BBr 3或者三甲基碘硅烷。尽管目前某些研究报道了可以使用在C-O键中插入低价过渡金属的方法活化醚键,但是这种方法仍然被严格限制在sp 2,苯甲型或者烯丙型的醚中。适用性更强,效果更好的醚键活化方法仍然亟待开发。为此,美国芝加哥大学董广彬教授和匹兹堡大学刘鹏教授团队报道了一种使用Ni/Zn催化剂级联催化的醚键的硼插入方法,这种方法只需在甲苯溶液中六十度反应即可实现对醚键的编辑,生成的硼插入中间体还可以方便的进行后续更多类型产物的合成。该工作以题为“Boron insertion into alkyl ether bonds via zinc/nickel tandem catalysis”发表在《Science》上。

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【醚键的级联活化方法及适用性】

这种用于在温和条件下高效活化C-O键的方法使用两种催化剂,采用双催化剂级联催化的方式进行第一种催化剂为镍催化剂,在此工作中使用二溴二(4-叔丁基)镍(Cat. 1),其用量为5 mol%。第二种催化剂为锌。该工作中使用的硼试剂为二溴化(2,4,6-三甲基苯基)硼(MesBBr 2)。反应条件为甲苯作为溶剂,60 ℃反应。对于四元环醚,五元环醚以及六元环醚,在此催化条件下,硼试剂脱掉两个溴,插入醚的C-O键中,生成的产物分别为五元环,六元环和七元环的B-O试剂。对于烷基苯基醚,硼试剂插入后,苯基脱掉,生成单硼酸。对于环状醚,无论是与芳环稠合的还是无芳环的烷基环醚,在该条件下均可生成相应的硼试剂插入产物,其产率一般在50-96%之间。对于烷基苯基醚,其适用性也较强,对于环状烷烃以及长链状烷烃均可适用,产率大概在40-60%之间。

图1. 醚键的级联活化方法及适用性

【后续的衍生性】

生成的B-O试剂相比于醚键,稳定性稍差。因此可在不同条件下使B-O键断裂从而生成更丰富的产物。在该文章中,作者进行了五种衍生化的尝试。第一种为环状硼酸酯的合成。生成的Mes-B-O试剂在水和甲醇中脱除Mes基团并置换为羟基,产生硼酸酯。这种方法可以简便的合成抗真菌药物他伐硼罗以及湿疹药物克立硼罗。第二种为醚键的开环衍生化。例如苯基稠合的五元环醚生成的B-O中间体可以在过氧化氢和氢氧化钠的存在下开环水解为1,2-酪醇,产率为92%;在KHF 2甲醇溶液中水解为1,2-酪醇中醇羟基被BF 3K取代的产物,产率为79%,随后该产物还可继续使用RN 3及SiCl 4进行衍生化,产物为苄胺,产率为73%;可以在Suzuki偶联的条件下开环后在醇羟基位置与溴苯发生偶联,产物产率为86%。第三种为环状胺的合成。与第二种方法中苄胺合成方法类似,与芳环相连的六元环或七元环的B-O中间体在KHF 2及RN 3和SiCl 4的作用下,可不开环,直接将醚的氧原子置换为胺基,生成环状胺。第四种衍生化方法为环醚的扩环反应。可以使用卤代的甲基锂试剂与B-O中间体作用,达到使环醚的环中增加一个碳原子的目的。另外作者尝试了使用该方法进行药物中间体的合成。经过几步反应合成了降压药奈必洛尔。

图2. 醚的衍生化

【反应机理】

作者通过对比和控制实验,结合DFT理论模拟计算,推导出了该级联催化反应的机理。反应过程分两个循环进行,第一个循环为C-O键切断循环。在此循环中锌催化剂,MesBBr 2与醚键的氧原子先后配位并发生电子转移,最终导致醚键断裂,MesBBr 2中一个溴原子加到断裂后的碳上,另一部分加到氧上形成B-O键。生成的中间体继续参与镍催化的第二过程,C-B键形成循环。该循环过程中,在锌催化剂和镍催化剂的联合催化下,经过自由基中间体,最终形成B-O试剂。

图3. 级联催化机理

总结:该工作使用了镍和锌联合催化剂,以及特殊的硼试剂实现了在温和条件下对醚进行高效的编辑,从而可进一步将稳定的醚键进行一系列衍生化。该方法为后续有机合成及药物中间体的简单高效构建提供了有价值的启示。

来源:高分子科学前沿

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