▎药明康德内容团队报道
4月7日，在天境生物举办的“2021年投资人研发日”活动期间，天境生物创始人兼董事长臧敬五博士介绍了公司的“双轮”研发策略、近期重大进展，以及2021年的预期里程碑事件。
“ 在短短的四年半时间里 ，我们从一家早期研发公司成长为了一家临床阶段的公司，完成了从0到1的转变 。2021年，我们将向中国国家药监局（NMPA）提交抗CD38单抗菲泽妥单抗（TJ202）的新药上市申请（NDA），这将是天境生物成立以来递交的首个NDA。 接下来的三年里，天境生物将会完成从1到2的蜕变，成为一家覆盖全产业链的全球生物制药公司。 ”臧敬五博士在接受药明康德内容团队采访时表示。
“双轮”研发策略，驱动抗体新药研发
天境生物成立于2016年，聚焦肿瘤免疫和自身免疫疾病领域“first-in-class”和“best-in-class”创新生物药的研发。据臧敬五博士介绍，天境生物通过“双轮”研发策略，已成功构建了两条包含16款产品的研发管线：即风险较低、“快速产品上市”的中国研发管线；和具有全球竞争力、风险较高、“快速概念验证”的全球研发管线。
天境生物的中国研发管线聚焦中国临床需求，主要由授权引进的产品组成 ，这些引进的候选药物均已在美国、欧洲或其他地区通过1期或2期临床试验，展现出良好的临床安全性和初步疗效。目前，中国研发管线有5款正在大中华地区进行临床试验的药物，包括TJ202（差异化的CD38单抗）、TJ101（长效生长激素）、TJ301（差异化可溶性gp130白介素6抑制剂）、enoblituzumab（人源化B7-H3抗体）、以及TJ107（创新的长效白介素7），它们正在开发的适应症涵盖多发性骨髓瘤、儿童生长激素缺乏症、头颈癌等等。
天境生物的全球管线侧重于验证自主创新生物药的概念、安全性和初步药效 。他们的开发策略是首先在美国对这些候选药物进行快速临床验证，在同时进行或是在美国完成临床验证之后，天境生物将推动相关药物在中国继续开发。目前该公司的全球管线聚焦全新或高度差异化的创新产品，主要包括单克隆抗体和双特异性抗体两种分子类型。其中单克隆抗体候选药的靶点包括GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）、CD47、CD73、C5aR、趋化因子CXCL13等。
▲天境生物“双轮”研发策略（图片来源：天境生物提供）
其中，天境生物的双特异性抗体研发管线备受关注。据悉，天境生物早在2017年就开始研发多种以PD-L1单抗为基础的双特异性抗体，以解决癌症临床治疗中普遍存在的抗PD-1/PD-L1抗体的耐药问题。这些双特异性抗体可通过PD-1/PD-L1信号和其他分子信号，将免疫学上的“冷肿瘤”转化为有免疫活性的“热肿瘤”，激活免疫系统。据介绍，这些双特异性抗体所针对的其他潜在耐药机制包括IL-7、4-1BB、CD47、TIGIT和B7-H3等等。其中，天境生物和ABL Bio公司合作开发的一款靶向PD-L1和4-1BB的双特异性抗体已于日前在美国完成1期临床首例患者给药。
此外，天境生物的科学家还开发了两个创新的“强化”型双特异性抗体。其中一款将TJC4 抗体与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）结合，作为一种“强化”型CD47阻断剂，用于治疗实体瘤。另一款为他们与ABL Bio公司合作开发的针对Claudin-18.2和4-1BB的双特异性抗体，它的特点是在与表达Claudin-18.2的细胞（如胃肿瘤细胞）结合后，能在攻击肿瘤的同时激活T细胞，该抗体已于近日在美国 获批临床 研究。
“我们相信，在双特异性抗体中，这两种有效成分之间的物理链接是其相互协同起作用的关键。但正如一系列体外和体内研究进行的概念验证结果所示，并不是简单地把两种成分放在一起就能实现，而是要解决具体的科学问题和临床问题。”臧敬五博士表示。
▲天境生物产品管线（图片来源：天境生物提供）
成立以来获10亿美元融资，达成四项“license-out”交易
天境生物独特的研发策略和差异化优势也吸引了许多投资机构的关注，并于2020年1月在纳斯达克上市。公开信息显示，自成立以来，该公司已完成总计10亿美元的融资，投资方包括康桥资本、高瓴资本、弘毅投资、厚朴投资、鼎晖投资、清池资本、GIC（新加坡政府投资公司）、奥博资本等等。尤其是2020年，该公司与高瓴资本牵头的财团达成4.18亿美元的私募配售 协议 ，成为了近年来生物科技行业中最大的PIPE（私募基金）投资之一。
与此同时，天境生物的在研新药项目也得到了许多海内外公司的认可。截止目前，天境生物已分别与艾伯维（AbbVie）、ABL Bio公司、石药集团、乐普医药达成四项“license-out”交易，对应的授权产品分别为CD47抗体lemzoparlimab(TJC4)、一款双特异性抗体、长效重组GLP-1 Fc融合蛋白（TG103）、和抗PD-L1单抗。
值得一提的是，天境生物与艾伯维在2020年9月就CD47抗体 lemzoparlimab 达成的全球战略合作，这项合作以近30亿美元的交易金额刷新了中国生物医药企业向海外授权交易的金额记录。谈及lemzoparlimab为何如此受青睐，臧敬五博士表示：“天境生物开发的CD47抗体lemzoparlimab通过独特的抗原结合表位，在保留强有力的与肿瘤细胞结合能力的同时，将对红细胞产生的不良影响降至最低，这是该产品得以在全球CD47抗体研发队列中脱颖而出的核心差异化优势。”
天境生物的研发实力也获得了行业媒体的关注和高度评价。2020年11月，天境生物入选了由麻省理工科技评论颁发的年度“ 50家聪明公司 ”（TR50）榜单，并被知名生物医药媒体FiercePharma评选为“最受关注的10大中国生物科技公司”之一。
2021年将提交首个NDA
目前，天境生物有3项正在进行的注册临床试验，中美两地拥有16个已启动或即将启动的1/2期临床研究项目，5款产品处于临床前研究阶段 。预计到2021年底，该公司将有另外4款候选药物将进入临床前研究阶段。同时，天境生物2021年还有望迎来一个重要的里程碑事件：该公司计划向NMPA提交其CD38抗体菲泽妥单抗（TJ202）单药三线治疗多发性骨髓瘤的新药上市申请，这也将成为天境生物成立以来递交的首个NDA。
TJ202由德国MorphoSys公司开发，天境生物拥有该产品在大中华地区的开发和商业权益。在一项针对患有复发性或难治性多发性骨髓瘤（MM）成年患者的1/2a期临床研究中，TJ202展现出明显的临床差异性，包括输注时间较短，在与地塞米松、退热药和抗组胺药相似的用药前条件下输注反应率低。此外，TJ202治疗后骨髓瘤细胞CD38分子表达不会下调，可维持肿瘤细胞对TJ202治疗的敏感性，进行重复治疗。除了三线治疗多发性骨髓瘤，天境生物还计划提交一项针对多发性骨髓瘤二线治疗的联合用药上市申请。
据臧敬五博士透露，2021年天境生物还计划在美国加州圣地亚哥设立全新的转化医学中心，并评估天境生物在上海证券交易所科创板和香港联交所主板上市的可能性。
图片来源：123RF
下一波创新：“超级抗体”
臧敬五博士表示，“创新”一直是天境生物的核心优势之一。自成立以来，公司已经历两轮的创新迭代。第一波创新专注在以抗CD47单抗、抗CD73单抗等为代表的具有差异化优势的单克隆抗体领域。第二波创新则侧重在一些新型的双特异性抗体领域，包括以PD-L1单抗为基础的双特异性抗体、以及靶向Claudin-18.2和4-1BB的双特异性抗体等等。
对于下一波创新，臧敬五博士表示：“近年来，全球范围的抗体研发技术，包括在中国，已取得了巨大的进步和发展。所以，天境生物的第三波创新将会利用这些创新的技术和平台来开发革新性的抗体分子。”
事实上，天境生物针对第三波创新已经有所行动。3月10日，天境生物与两家公司分别达成了合作协议。与比利时Complix公司的合作，将使天境生物获得细胞穿膜抗体（CPAB）技术平台，开发可进入细胞膜内、针对细胞内靶点的抗体。而通过与另一家公司上海亲合力生物的合作，天境生物将获得肿瘤局部抗体激活的隐蔽抗体技术，开发只会在肿瘤内部起作用的新型抗体，避免掉抗体在体内产生的副作用。
据臧敬五博士介绍，天境生物未来还会引入更多这样的创新性技术平台，包括口服的抗体技术等等。到2021年年底，该公司预计将会有10个这样的创新性技术平台。“用革命性的平台开发革新性的‘超级抗体’，这就是天境生物的下一波创新方向”。
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参考资料：
[1]天境生物官网及公开资料. From https://www.i-mabbiopharma.com/cn/