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哈工大团队揭示人组胺受体H1R/Gq复合物冷冻电镜结构

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前瞻网 2021-04-09 12:37
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据哈工大报报道,4月7日,该校生命科学中心何元政课题组在《自然-通讯》上发表论文,首次揭示人组胺受体H1R/Gq复合物冷冻电镜结构。

组胺是一种生物胺,通过激活4种已知组胺受体发挥多种生理病理作用,分别是H1R、H2R、H3R和H4R。组胺是免疫过敏(I型过敏)的关键介质、H1R介导过敏性疾病的主要诱因,H1R主要与Gq蛋白偶联激活磷脂酶C,增加肌醇磷酸盐和细胞内钙水平。

抗组胺药物的开发距今已有半个多世纪的历史,其一直作为过敏性疾病的首选治疗方法,但即便是最新药物,其阻断 H1R 信号的机制仍不清楚。

本次研究通过冷冻电镜展示了人H1R与Gq蛋白的复合物结构。该结构表明,组胺通过与跨膜结构域3 (TM3)和TM6的关键残基相互作用激活受体,挤压细胞外侧的结合口袋,打开细胞内侧的空腔,使Gq蛋白募集。

TM6的关键残基Y4316.51突变为正电荷残基R或K,使其与TM3的关键负电荷D1073.32相互作用,模拟组胺在结合口袋中将TM6拉向TM3的作用,使受体获得较高的基础活性。

抗组胺药(反向激动剂)则利用其庞大的基团将TM6与TM3推开,扩大配体结合口袋,形成一种“挤压激活,扩张失活”的模型。

与其他受体/G蛋白复合物的比较揭示了Gq偶联的特征,包括胞内环路2(ICL2)和Gq/11蛋白αN-β之间的相互作用,以及与G蛋白结合的TM7-helix8(H8)的参与。

此外,研究还观察到在受体参与时,Gq蛋白的αN有一个大幅度的向外平移运动。

结构的详细分析将为理解G蛋白偶联选择性提供一个框架,并为设计新的抗组胺药物提供线索。这也是首次报道全长Gq复合物结构。

编译/前瞻经济学人APP资讯组

参考资料:

【1】http://news.hit.edu.cn/2021/0408/c1510a221071/page.htm

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