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癌症的耐药性一直是治疗中的一大难题。原本起效的疗法，明明可以让肿瘤缩小，却在几周或是几个月后突然失去了魔力，让肿瘤重新开始生长。对于这些出现耐药的肿瘤患者，留给他们的时间并不会太多。
今日，顶尖学术期刊《科学》发表了一篇关于癌症治疗的重要论文。来自英国的科学家们发现对于一类癌症，就算最新的疗法不起效果，但只要再抑制一个特殊的蛋白，就又能让其恢复效果，继续杀伤癌细胞。《科学》杂志同期也发表了专文解读，可见该研究的意义有多重大。
许多乳腺癌、卵巢癌、或是前列腺癌的病因，在于体内的BRCA1和BRCA2基因突变。这两个基因会负责修复DNA，所以当它们一发生突变，细胞里就会积累各种各样的DNA变异，继而出现癌变。
针对这一特点，研究人员们早就对症下药，开发出了一种全新的抗癌药物，它们能抑制一种叫做PARP的蛋白质。与BRCA1和BRCA2一样，PARP也能修复DNA，人们也把它叫做DNA的备用修复机制。如果在这些癌细胞里进一步抑制PARP蛋白，细胞里积累的DNA变异就会进一步增加，量变引起质变，最终反而让肿瘤自己都吃不消，最终停止生长。
▲癌症治疗需要多管齐下（图片来源：123RF）
但PARP抑制剂的能力也是有限的。人们发现，在很多情况下，癌细胞最终会发展出耐药性，而肿瘤也会重新疯狂生长。为了改善这些患者的生存几率，找到全新的抗癌方法刻不容缓。
在这项研究中，科学家们使用人类细胞，筛选能增强PARP抑制剂效果的蛋白质。他们发现如果抑制一种叫做DNPH1的蛋白，就可以让BRCA基因出现突变的癌细胞变得更敏感。原本这些细胞对PARP抑制剂已经产生耐药性，但只要进一步抑制DNPH1，就可以恢复PARP抑制剂的效果，杀死癌细胞。更重要的是，这对健康细胞没有影响。这些结果也表明DNPH1有望成为治疗此类癌症的新靶点！
研究人员们也解释了背后的机理。原来DNPH1蛋白就像是清道夫，能从DNA的合成“素材库”里移除掉错误的核苷酸。当DNPH1被抑制后，“垃圾”核苷酸就源源不断被送去合成DNA。在癌细胞里，这些“垃圾”核苷酸就成了压死它们的最后一根稻草。
“这个发现打开了数条具有潜力的大道，增强PARP抑制剂的效果，并有潜力克服获得性的耐药突变。”《科学》杂志点评道。
“PARP抑制剂是治疗特定癌症的一大突破，能延续许多癌症患者的生命。但患者需要终身服药，这也给了肿瘤产生突变，最终发展出耐药性的时间，”本研究的负责人Stephen West教授说道，“我们想要加强PAPR抑制剂的效果，让它们彻底杀死癌症，改善患者的治疗。我们还有很多工作要做，但在实验室和临床试验中，我们发现了一个非常有潜力的治疗组合。”
我们期待这个发现能转化成重磅药物，造福更多癌症患者！
参考资料：
[1] Kasper Fugger et al., (2021), Targeting the nucleotide salvage factor DNPH1 sensitizes BRCA-deficient cells to PARP inhibitors, Science, DOI: 10.1126/science.abb4542
[2] Epigenetic nucleotides enhance therapy, Retrieved April 8, 2021, from https://science.sciencemag.org/content/372/6538/127
[3] Blocking a protein could help overcome cancer resistance to PARP inhibitors, Retrieved April 8, 2021, from https://medicalxpress.com/news/2021-04-blocking-protein-cancer-resistance-parp.html
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