文献：Vetere, G., Xia, F., Ramsaran, A.I. et al. An inhibitory hippocampal–thalamic pathway modulates remote memory retrieval. Nat Neurosci (2021).
DOI：https://doi.org/10.1038/s41593-021-00819-3
导读作者：图图| 封面：Diobelle Cerna
记忆是我们不可分割的一部分，在我们的大脑中存在着许许多多分散的神经环路/网络。比如海马体-丘脑-大脑皮层的复杂神经网络，是这些记忆得以存在并可以适时调用的幕后英雄。但这些网络连接是动态的。随着我们的成长，很多记忆变得越来越久远，也就是说这个记忆变老了，那么储存运营它的具体大脑区域也会随之改变，不同时期不同对待嘛。我们知道，通常记忆的形成非常依赖海马体，接着记忆就会通过神经网络的沟通共同将记忆巩固加工然后储存到大脑皮层，以备不时之需。丘脑则在这个沟通中起承转合，按时间重组记忆，是记忆系统强化的小帮手。迄今为止，记忆的起点和终点虽然都已经被很详细的研究过了，但中间这一环还不甚清楚——丘脑到底是如何感知时间并相应重组记忆的呢？近日，来自多伦多病童医院的夫妻研究员Sheena Josselyn和Paul Frankland等人发现丘脑前背侧核（anterodorsal thalamic nucleus，ADn）对回想起遥远而非近期的记忆至关重要，海马体CA3到ADn抑制性通路会在记忆巩固期间被招募，为长远记忆的提取打下基础。
该研究团队曾在之前已经证明了ADn参与了记忆的转移，虽然近期记忆提取（recent memory retrieval）时ADn会与其他相关的大脑区域（包括海马体和大脑皮层）的活动呈正相关趋势，而在久远记忆提取中（remote memory retrieval），它们就背道而驰，此消彼长。为什么ADn在不同时期的记忆提取中表现出完全相反的活动趋势呢？研究团队首先评估验证了ADn在不同时期的记忆提取中的活动。他们对小鼠进行关联条件性恐惧行为训练（contextual fear conditioning）。1天或者28天后，测试小鼠的记忆，并在测试90min后，对小鼠的大脑进行固定及c-fos染色分析。他们观察到训练1天后进行记忆测试的小鼠ADn中c-Fos的表达明显比对照组的更多，而28天后的结果则并不如此。为了进一步验证ADn的活动与近期记忆提取有关，他们在测试恐惧记忆中用光遗传直接抑制ADn的兴奋性神经元活性。与前期观察到的结果一致，抑制ADn的活性仅损坏了训练1天后的记忆测试，而28天后的记忆提取并没有任何异常。说明ADn积极参与了近期而非遥远恐惧记忆的提取过程。
那么随着记忆的老化，ADn到底是将记忆提取的重任完全交付于别的脑区，自己“两耳不闻天下事”逍遥快活去了，还是被某种神秘的力量抑制着不能激活从而护送着远期记忆使之能被成功提取呢？如果是后者，那肯定存在着一个施压者，研究者们逆行标记ADn的上游神经元，发现存在着一个前所未见的同侧CA3-ADn连接。并注意到这些通过逆行追踪方式标记的CA3神经元很大程度与GAD67信号重合，而且投射到ADn的抑制性神经终端也基本只来自于CA3，这也就意味着CA3可以长距离投射抑制信号到ADn区域。
既然如此，是否因为CA3–ADn的抑制性连接在回想时隔已久的事情时激活，从而保障回忆的正常进行呢？为了验证这个猜想，研究者们利用病毒及特殊基因型老鼠标记了可以投射到ADn的CA3的兴奋性神经元（TdTomato+）和抑制性神经元（EGFP+）。他们发现相比于训练1天后进行记忆测试，28天后的回忆过程投射到ADn的CA3兴奋性神经元并没有显著变化，而随着记忆的走远，投射到ADn的抑制性CA3神经元会显著增加。为了进一步证明，在久远记忆提取中CA3–ADn的抑制性连接不可缺少的，研究者们在小鼠记忆测试环节，光遗传抑制CA3–ADn的抑制性投射末端阻断连接。然而这并没有改变小鼠1天后的记忆测试结果/ADn活动，却明显的损害了28天后的记忆提取，并同时增加了此时活跃的ADn神经元数量。
- Vetere et al., Nat. Neurosci -
总的来说，这个研究揭示了在记忆巩固的过程中，ADn接受越来越多的来自CA3抑制信号，从而渐渐地脱离了操控回忆的小群体，但这抑制通路的存在对于成功提取遥远记忆缺失至关重要。ADn望着记忆走远的背影，只缓缓说：“我的离开是对你最大的成全。”