编译：肿瘤资讯
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多数ALK阳性肺癌在接受二代ALK抑制剂后将产生非ALK依赖性耐药，在使用ALK抑制剂治疗的患者中报道过MET扩增，但仍然没有全面评估ALK阳性肺癌MET扩增的发生频率。一项发表在《临床肿瘤研究》（Clinical Cancer Research）杂志的研究对ALK阳性肺癌患者治疗后的207个组织（n=101）或血浆（n=106）标本进行MET基因异常检测，并评估了ALK抑制剂在MET异常的细胞系中的敏感性，以及ALK/MET抑制剂在ALK阳性细胞系和2例MET驱动的耐药患者中的抗肿瘤疗效。
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研究结果
1. 验证ST7-MET作为耐药机制可进行靶向治疗
为了评估MET在驱动ALK-TKI耐药中的作用，研究从MGH915的Lorlatinib治疗前和Lorlatinib治疗复发后的恶性胸腔积液中构建细胞系（分别为MGH915-3和MGH915-4）。与胸腔积液分析一致，MGH915-4细胞系兼具MET扩增（MET/染色体7的比值为4.2）和ST7-MET重排，而MGH915-3细胞系不具有。在细胞活性试验中，MGH915-4细胞系对第二和第三代ALK-TKI耐药，均不具有MET活性，但对克唑替尼敏感。使用没有ALK活性的特异性MET-TKI Capmatinib等治疗，部分抑制了细胞增殖。但是，选择性ALK-TKI Lorlatinib与Capmatinib或克唑替尼联合可有效抑制细胞增殖。在免疫印迹研究中，Lorlatinib单药可有效抑制ALK磷酸化，但不能抑制下游ERK或PI3K / AKT信号传导。只有通过同时抑制ALK和MET的克唑替尼或通过Lorlatinib联合MET-TKI，才能有效抑制ALK和下游信号通路。
由于MGH915-4携带ST7-MET重排，研究接下来评估了ST7-MET重排是否可以驱动对ALK-TKI的耐药。使用慢病毒转导构建表达TET诱导性ST7-MET的敏感性ALK阳性细胞系H3122。尽管不表达ST7-MET的H3122细胞对Lorlatinib和其他ALK-TKI都高度敏感，但是强力霉素诱导型ST7-MET表达的H3122细胞引起除了克唑替尼之外的所有ALK-TKI的耐药性。使用MET-TKI治疗可恢复对Lorlatinib的敏感性。同样的，仅使用选择性MET-TKI并不能抑制ST7-MET表达的H3122细胞增殖，但是MET-TKI联合Lorlatinib会使细胞对治疗重新敏感。Lorlatinib联合克唑替尼较克唑替尼单药具有更强的抗增殖作用，可能是由于对ALK的抑制作用更强。
接下来，研究探索了ST7-MET表达对ALK和MET信号通路的影响。在没有强力霉素诱导型ST7-MET表达的情况下，观察到很少的MET磷酸化，而用ALK-TKI抑制ALK磷酸化足以抑制下游MAPK和PI3K信号传导。在强力霉素诱导型ST7-MET表达后，观察到MET磷酸化增多，而这可以被MET-TKI抑制。与对细胞活性的影响一致，MET抑制剂联合ALK抑制剂，而不是单独使用其中一种，可以抑制下游信号传导。尽管本研究系统本质上无法区分由ST7-MET蛋白功能亢进引起的MET活性增加或MET表达水平增加，但这些研究模拟了MGH915-4的临床情况，并表明由ST7-MET表达增加引起的耐药是潜在可靶向治疗的。
2. ALK/MET抑制剂对MET驱动的耐药的临床疗效
基于临床前研究，研究使用ALK/MET抑制剂治疗两例耐药的ALK阳性NSCLC患者。
2.1克唑替尼单药
第一位患者MGH939，一线接受阿来替尼治疗，9个月后复发。进展的肺部病灶活检未发现ALK突变，但是检测出了MET/CEP7＞25的高水平MET扩增。同样的，血浆活检未检测出ALK突变，但是显示出MET扩增（拷贝数2.5）。该患者在疾病进展后接受5个周期的卡铂/培美曲塞治疗，随后改用克唑替尼。在初次克唑替尼治疗后的5周后，影像学显示患者明显缓解。但是，患者在10周后复发，胸壁肿块活检证实了持续了MET扩增。没有足够的组织标本用于NGS，但是血浆活检显示除了已知的MET扩增，还有克唑替尼治疗前/阿来替尼治疗后未检测到的多种ALK耐药突变。这些发现表明，虽然克唑替尼对ALK和MET均具有活性，但是其活性最终可能受到继发性ALK突变的限制。
图1. MGH939的诊疗和分子谱分析情况
2.2 Lorlatinib联合克唑替尼
第二位患者MGH915，一线接受塞瑞替尼治疗，缓解持续31个月，后续治疗包括基于阿来替尼的联合治疗、化疗+免疫治疗、化疗+阿来替尼和Lorlatinib。Lorlatinib复发后，胸腔积液检测显示ST7-MET和高水平MET扩增（MET/CEP7比值5.2）。并且，腋窝淋巴结活检也显示MET扩增（MET/CEP7比值5.7），但并未显示MET重排。根据这些发现，患者接受了Lorlatinib联合克唑替尼治疗。由于潜在的重叠毒性，当联合克唑替尼250mg每日两次时，Lorlatinib的剂量降至50mg。联合治疗2周后，Lorlatinib的剂量增至75mg。该患者对联合治疗的耐受性良好，出现1级恶心和1级血脂升高的不良反应，症状迅速改善，并且治疗后的首次影响学检查证实疾病有所改善。但是，3个月后患者出现肺部进展和腋窝转移。腋窝淋巴结活检显示持久的高水平MET扩增（MET/CEP7＞25）。
图2. MGH915的诊疗和分子谱分析情况
总结
通过迄今为止对ALK阳性NSCLC中MET异常的最全面的分析，本研究证明了MET是导致下一代ALK-TKI耐药的重要旁路机制。在前线使用下一代ALK-TKI的患者中，有1/3的患者检测到MET扩增，为探索ALK/MET联合治疗作为ALK阳性晚期NSCLC的初治策略提供了依据。
参考文献
1. Dagogo-Jack I, Yoda S, Lennerz JK, et al. MET Alterations Are a Recurring and Actionable Resistance Mechanism in ALK-Positive Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2020 Jun 1;26(11):2535-2545.
审批编号：CN-71815
有效期至：2021-2-14
责任编辑：肿瘤资讯-MJ
排版编辑：肿瘤资讯-Shelley
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