邓演达辞去黄埔军校职位后，于1925年春，实现他多年的夙愿，赴德国学习马克思主义政治经济学。他在德国柏林结识了朱德、高语罕、孙炳文等共产党人，经常与他们开会学习、讨论马克思主义的理论。他与朱德一块散步，探讨中国的革命，成了好朋友。北伐时期朱德回国到武汉，找到邓演达一起交换对蒋介石的看法。此外，邓还到英、法进行社会考察，寻求救国之道。1925年3月12日，孙中山不幸于北京逝世。孙中山尸骨未寒，国民党右派就公开背叛了三大政策，于1925年8月刺杀了国民党坚定的左派代表廖仲恺，公开挂起反共反革命的旗帜，另立伪中央。这时蒋介石逐渐巩固了他在军校的势力，并乘机劫持和操纵广东政府，以扩大他的私人势力。邓演达在“党内形势日非，革命前途危急”的情况下，忍痛放弃了未完成的学业，在1925年冬借道从苏联回到中国，立即参加了与国民党右派的斗争。他旗帜鲜明地批判他们是一大群旧社会的统治者和半统治褚集团。
1926年1月，在共产党的帮助和支持下，国民党第二次全国代表大会在广东召开，邓演达参加了这次大会。他和与会共产党员和其他国民党左派，坚持贯彻孙中山的联俄、联共、扶助农工的三大政策，在会上向右派进行了反击。批判了“西山会议派”召开非法，指出“四中全会”是分裂党的卑劣行为，坚决支持大会将“西山会议派”的头子谢持、邹鲁等人开除党籍的决定。在会议上，由主席团邀请邓演达作了《关于游欧的报告》。他被大会选为第二届候补中央执行委员，并就任黄埔军校教育长。当时周恩来任政治部主任，他与周并肩合作，一再强调革命的三民主义的实现，必须与三大政策相结合，而搞好国共合作则是贯彻三大政策的重要关键。政治部选拔政工人员，他总是尽力推荐国民党左派和进步的知识分子为骨干。他常说政工人员不仅必须具有不怕牺牲的革命精神，而且还应该是三大政策的忠实执行者。
邓演达眼光敏锐，能洞察一切，对蒋介石的反革命伎俩，早有识破，经常刚正不阿的坚决斗争。蒋介石为了篡夺军权，于3月20日阴谋炮制了“中山舰事件”，以制造共产党员阴谋暴动为借口，逮捕共产党员中山舰舰长李之龙，迫使在第一军工作的，以同恩来为首的共产党员退出第一军。当时在广州担任国民政府主席的汪精卫，懦弱无能，不敢对蒋介石反革命罪行进行制裁。事件发生后，邓演达非常气愤，他急忙赶到蒋介石在东山的住所，当面对蒋介石进行谴责，并指出“事件”的反革命性质。他指责蒋介石破坏孙总理制定的三大政策，破坏团结，削弱革命力量，有利于敌人，不利于自己。并劝告蒋介石忠实于孙中山的三大政策，以革命大局为重，站在进步力重一边。蒋介石看到邓演达公开反对他，便将邓演达软禁起来，不久获释，采取明升暗降办法，将他调离黄埔，改任第一军政治部主任兼黄埔军校潮州分校教育长。他始终没有到任。
1926年7月初，广东国民政府开始北伐，蒋介石任北伐军总司令。由于邓演达精明才干，蒋不得不任命邓任国民革命军总司令部政治部主任。1926年6 月，为了筹备北伐，加强政治部的战斗组织作用，他组织共产党员如郭沫若、恽代英、聂荣臻等和国民党左派参加政治工作。当时，一切关于组织上、运动上、宣传上的各种计划和推进，真是百事待理。邓演达邀请周恩来、恽代英、郭沫若、顾孟余等做了好多计划，基本都是出于他们之手。邓演达极端佩服周恩来，他曾经对人说过，羡慕周恩来的计划性和组织能力。邓演达还和周恩来、恽代英、陈启修等主持战地工作人员特别训练班，他和周恩来、恽代英等召集各军师政治部主任开讨论大会，决定北伐部署及沿途宣传口号。在北伐出发前，向全体工作人员，讲清北伐的目的和意义。
邓演达虽是政治部主任，北伐开始，他就亲自率领政治部工作人员随军出发。8月初，从广州到长沙，他和苏联顾问铁罗尼一直随军在前线，参与第四军军部指挥工作。8月底，北伐军在汀泗桥、贺胜桥击溃吴佩孚主力数万人后，唯独武昌孤城一座，屡攻不下。邓演达乃亲自兼攻城司令，他和俄国顾问铁罗尼及“总政治部”的少数干部，亲赴最前线指挥。邓演达心脏不好，手足经常发冷发麻。但他把这些置之度外，在叶挺独立团的配合下，连续三天三夜不下火线与战士同甘苦。敌人的枪弹梭梭从他的左胁穿过，衣袖被打烂，战马被打死，他仍能沉着指挥，10月10日终于夺下武昌。敌军纷纷缴械投降，活捉鄂军总司令陈嘉漠，敌第八军军长刘玉春，俘敌官兵数千人。
北伐军占领武汉三镇后，邓演达为武汉政权的建设，北伐军的发展，农民运动的支持等方面，都作出了重大的贡献。武昌城攻下之后，邓演达首先想着，使武汉政权真正为人民谋福利，10月18日他决定由总部支出五万元，救济难民。9月下旬，湖北省政务委员会成立，邓被任命为主任。他制定人选原则，决定通过考试录取县长，更换不称职的县长。9 月下旬总司令部移到江西后，在汉口设立总司令部武汉行营，邓被任命为行营主任，兼任汉阳兵工厂厂长。11月底，中央军事政治学校政治科由广州迁来武汉，他被任命为政治科主任。该校后扩建为武汉中央军事政治学校，他又担任代理校长。他依靠共产党和苏联顾问办学，毛泽东、恽代英、周恩来、李达、李汉俊、包惠僧及苏联顾问铁罗尼等都应邀去该校讲课，鲍罗廷、董必武李立三、张太雷、宋庆龄、詹大悲等应邀担任特别讲演人员。
此外，为了迅速取得北伐战争的胜利，他一方面注意作一些军阀部队的分化、争取工作，派杜伟策动孙传芳的浙军第三师周风歧在九江起义。周风岐起义后，被任命为国民革命军第二十六军军长，敦促浙军夏超独立，以截断孙传芳退浙之路。另一方面，对很多归附来的军队，总政治部派大批政工人员，对旧军队加以改造。杨森军队参加国民党，邓演达就派朱德挑选三、四十名政工人员，在杨森军队里建立政治委员制度。总政治部为了适应北伐战争迅速发展的需要，在邓演达主持下进行了工作分工，前方由邓演达负责，管辖湘、鄂、赣、闽、川、黔，等省的政治工作，后方由孙炳文负责，驻广州，管辖粤、桂、滇等省的政治工作。
邓演达非常重视国民革命时期的农民问题。随着北伐战争的胜利发展，两湖地区的农民运动也在中国共产党和毛泽东同志领导下蓬勃发展起来。生长在农村的邓演达，对农民疾苦体会最深，因此，对农民运动热情的赞扬与支持。在北伐途中，他要求政治工作人员调查沿途农民生活状况、土地分配情况，组织农民参加革命，支持北伐。占领武昌的第二天，他即把政治部的工作转向农民运动方面，还请苏联同志介绍苏联解决土地问题的详细情况。
白天没时间，就在晚上座谈，遇有重要问题讨论，他必亲笔记录，综合后作出结论。从1927年2月到6月，他发表了许多文章和演说，专门论述农民问题的重要性。他指出“农民占全国人口百分之八十以上，农民问题解决了，即解决了中国问题百分之八十。”“中国国民革命成功的重要条件，在农民的解放。”他还提出农民要进一步和工人联合，和一切被压迫人们联合，把目前“盘剥的社会秩序”推翻，造成新的社会。他还指出“农民问题是我们的量尺”，赞成农民解放的，“就是忠实的党员”，反对农民解放，“就是危险分子”，一定要跑到反动的路上去。在武汉政府时期，他担任中央农民部长，他和毛泽东、陈克文等筹备组织全国农民协会，推定毛泽东为组织部长，邓演达为宣传部长，彭湃为秘书长。还成立了由邓演达、毛泽东、谭平山、徐谦、顾孟余为委员的土地问题委员会，通过《土地问题决议案》。
筹办农民运动讲习所，他自兼所长，特聘请毛泽东同志为副所长，轮训湘、鄂、赣、豫四省农民干部。他亲自到农民问题讲习所讲课，他号召农民，只有起来革命，才是一条生路，“要想得到真正的解放，只有大家联合起来，打倒贪官污吏，劣绅土豪，铲除封建势力的基础。”他鼓励各省农民代表回乡后，都要负担起重大的责任，要有武装自卫，才有伟大的力量。在国民党内，邓演达是一个坚持主张中国革命就是农民革命，主张解决农民土地问题的人。以上这些对于农民问题的论述和主张，是邓演达革命思想的精华，曾得到毛泽东同志的多次热情的赞扬。毛泽东曾说过大革命时代作农民运动，陈独秀、彭述之不同我合作，倒是邓演达肯同我合作。
邓演达又是始终和蒋介石斗争最坚决的火。由于北伐战争的胜利发展，武汉已形成革命的中心。蒋介石出于反革命的目的，阴谋篡夺革命胜利果实，他违反1926年11月下旬国民党中央委员会政治会议迁都武汉的决议，竟于1927年1月3日在南昌召开“国民党中央执行委员会第六次临时会议，擅自决定中央党部，国民政府暂驻南昌，同时又召开军官会议篡改北伐的方针，主张立即攻取南京、上海的计划。蒋介石还把途经南昌到武汉的中央工作同志劫留在南昌，以便操纵。
邓演达作为武汉方面的代表，出席了这次会议，他坚决反对蒋介石迁都南昌和筹改北伐战略方针的阴谋。他一方面向中央同志透露真相，另一方面，与蒋介石彻夜长谈，让他执行中央决议，并向他讲述农民解放，解决土地问题，在国民革命中的重要意义。蒋介石拒不采纳。从此，邓与蒋开始决裂。邓演达看到形势已无可挽回，乃连夜由南昌赶回武汉，大部分国民党执监委员，在共产党人和国民党左派的帮助下，冲破罗网，纷集武汉。邓演达等遂提出反对军事独裁，党权高于一切的主张。邓与共产党人吴玉章、毛泽东、李立三、刘少奇和国民党左派宋庆龄、徐谦、陈友仁等在武汉，掀起了反蒋介石军事独裁的斗争。蒋介石的罪恶行径，激起了广大工农群众的愤慨和反击。这时，反蒋浪潮澎湃于武汉三镇，街道上，布满了“打倒昏庸老朽！”“，打倒叛徒！”等标语口号，充满革命气氛。革命与反革命，民主势力与封建势力的斗争，愈演愈烈。
1927年1月5日，武汉临时政府收到蒋介石改都南昌的通电。1月6日，邓演达、宋庆龄、陈友仁、徐谦等，立即去电南昌，明确表示。“中央党部及国民政府，照既定策略来鄂。”1月9日，蒋介石为迁都南昌事来武汉侦察形势，国民政府召开有30万群众的大会“欢迎”他。群众当场起来质问他：为什么违抗国民党中央迁都武汉的决定？为什么无理扣留国民党中央委员？到底何时撤到武汉来，搞得他狼狈不堪。特别是会上，苏联顾问鲍罗延发言，提出反对个人独裁，提高党权，发扬民主，更使蒋介石恼羞成怒。
1月26日，邓演达到牯岭，见到蒋介石，蒋提出鲍罗廷当着群众侮辱他，要驱逐苏联顾问鲍罗廷。面对蒋反对继续联俄政策，邓演达感到气愤和忧虑，曾大哭了一夜，从此，定下反蒋决心。2月9日，国民党中央在汉口召开高级会议，由吴玉章、徐谦、邓演达、孙科、顾孟余五人行动委员会，作为同蒋斗争的临时领导机关，发表了宣言和宣传要点，提出实行民主，反对独裁，提高党权，扶助工农运动，以及所谓“迎汪复职”等主张。
1927年3月10日到17日，在汉口召开的国民党二届三中全会，在中国共产党的推动下，邓演达和宋庆龄、何香凝等共同努力，对蒋介石作了积极的斗争。这次全会是挽救大革命的一次壮举，左派力量压倒优势，会议开得热烈、激昂。为了限制蒋介石独裁的恶性发展，大会通过了《统一党的领导机关的决议案》，《统一革命势力的决议案》，以及制定一系列条例、决议和宣言。确立了中央常务委员会、政治委员会和军事委员会的集体领导制。这祥实际上剥夺了蒋介石所窃踞的中央执行委员会主席和军事委员会主席的职务。由于邓演达忠实遵循孙中山的三大政策，被全会选为中央执行委员会委员、中央政治委员会委员、中央军事委员会主席团成员和中央农民部部长，并任中央军事委员会总政治部主任等职。从此，邓演达的威望和声誉，在国民党中央及广大国民党党员中，已经成为实际的中心人物，他在国民党内部树立了一支捍卫孙中山三大政策的旗帜。