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史无前例!Nature:全球首次可视化抗肿瘤机制,揭秘 “E3泛素连接酶”抵御癌细胞的全过程

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生物探索 2021-03-09 10:06

癌细胞被称为“会说谎的细胞”,他们可以快速的进化,假装休眠绕过药物的攻击存活下来,因此,传统的“小分子”药物疗法已经不能抵御狡猾的癌细胞了,亟需一些新技术支撑未来新药研发领域的快速发展。

近日,马克斯-普朗克研究所的科研团队在顶级期刊《Nature》发表了一篇题为“ Ubiquitin ligation to F-box protein targets by SCF–RBR E3–E3 super-assembly ”的文章,研究发现人体细胞中存在一种“SCF–RBR E3–E3”泛素连接酶超级组装,该组装可将泛素连接至F-box蛋白靶标,从而抵抗肿瘤发生,与此同时,研究人员还开发了一种新型低温显微镜,首次可视化了这种抗肿瘤新疗法。

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https://doi.org/10.1038/s41586-021-03197-9

这种新疗法使用了人类细胞中存在的一种称为“泛素连接酶”的人类酶家族。该酶是蛋白质泛素化途径中的第三个酶(E3),可加速人体内细胞水平上的化学反应,战略性的靶向致病蛋白,使其降解死亡。

迄今为止,几乎每个大型制药公司都处于开发这一新技术的各个阶段,其中Arvinas公司治疗前列腺癌的全球首个蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)药物 “ARV-110”就是一种利用E3的新型抗癌剂,该药物分子的一端可以与靶标结合,另一端则与E3泛素连接酶结合,借助泛素连接酶标记靶标,然后运送靶标蛋白到细胞的蛋白酶体进行降解。

蛋白降解靶向嵌合体作用机制

众所周知, SKP1-CUL1-F-box(SCF)复合体可以通过降解特定底物在多种细胞进程中发挥关键作用,但许多类泛素修饰的cullin-RING E3连接酶(CRL)和RBR型E3连接酶(ARIH1)在人体内并不是单独发挥作用,他们通常会形成一种“E3 - E3超级组装体”共同抵御敌军。

在这项最新的研究中,科研人员通过分析E3泛素连接酶复合物“SKP1-CUL1-F-box(SCF)”家族中的cullin-ring E3连接酶(CRL),发现F-box蛋白质可以通过参与SCF连接酶和ARIH1连接酶复合体的共同进化,形成介导泛素化蛋白底物的特异性识别。因此,研究人员基于这种活性的特异性化学探针,开发了一种新型低温电子显微镜(cryo-EM),以可视化E3 - E3泛素化的过程。

泛素化过程中的中间体的快照

成像结果显示,E2酶“人泛素结合酶E2C结合蛋白E2L3(UBE2L3)”首先被连接到泛素上,然后转移至ARIH1的催化半胱氨酸,最后泛素被传递到与SCF E3连接酶结合的底物上,这就是整个E3–E3泛素化过程。

与此同时,研究人员还从成像结果观察到SCF–RBR E3–E3超级组装体将泛素连接至F-box蛋白靶标,这种F-box蛋白参与的蛋白降解过程的失调会导致肿瘤的发生,因此研究人员可以针对F-box蛋白进行癌症药物的设计。

SCF–ARIH1泛素化

这是科学家有史以来第一次真正看到泛素连接酶在工作中的原子分辨率照片,这可能是创新药研发领域的一个新的起点,让我们拭目以待,共同见证奇迹的发生。

End

参考资料:

[1]https://www.sciencedaily.com/releases/2021/02/210225143811.htm

[2]https://www.nature.com/articles/s41586-021-03197-9#Abs1

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