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《自然》重磅:调节性T细胞保护肿瘤的关键开关找到了!科学家发现阻断脂质合成通路,就能让调节性T细胞改邪归正丨科学大发现

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奇点网 2021-03-08 20:33
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《工作细胞》第二季的一集当中,调节性T细胞姐姐从此前的知性美女,突然变成了癌细胞的强大护卫,一边说着“癌细胞也是身体的一部分”,一边把想要攻击癌细胞的NK细胞和记忆T细胞打得满地找牙,简直比武侠电影还武侠。

心疼后面的白哥,先挡刀然后被囚禁Play……

(图片来源:《工作细胞》官方Twitter)

而在现实的肿瘤当中,调节性T细胞的免疫抑制作用也让人恨得牙痒痒,一句话概括就是“卿本佳人,奈何为寇”。想办法让调节性T细胞改邪归正,是免疫治疗时代的一大热门课题。

最近《自然》上刊登的一项最新研究,就揭示了肿瘤内调节性T细胞的致命弱点——胆固醇调节元件结合蛋白(SREBP)抑制这一“代谢检查点”,能有效增强抗肿瘤免疫应答

研究发现SREBP蛋白对肿瘤微环境内调节性T细胞的功能成熟,以及调节性T细胞表面的PD-1表达,都起到非常关键的作用,而且抑制这一位点也不会导致自身免疫和炎症,可能会是非常安全有效的抗癌新策略[1]。

就像某小破站弹幕和评论区说得一样,调节性T细胞正常的免疫抑制功能,当然是人体不可或缺的,只是到了肿瘤微环境中才被“带坏了”。那么比较一下身体其它部位和肿瘤内的调节性T细胞,或许就能找到被带坏的原因。

圣裘德儿童医院的研究团队就从脂质代谢的角度出发,使用基因集富集分析(GSEA)作了这样的比较,发现在黑色素瘤、乳腺癌和头颈鳞状细胞癌微环境中,调节性T细胞的SREBP1/2蛋白表达都比全身其它部位的同类明显升高。

在小鼠模型上敲除激活SREBP的上游SCAP蛋白基因后,小鼠对移植肿瘤的抵抗力明显增强,甚至能完全清除结直肠癌细胞。对这些小鼠使用PD-1抑制剂治疗黑色素瘤,效果也比敲除基因前强得多,提示抗肿瘤免疫应答明显改善

肿瘤体积相差几十倍,免疫应答强度确实不一样

研究团队还对敲除SCAP基因后的小鼠作了全面分析,发现小鼠没有出现明显的自身免疫疾病或炎症,生存时间基本不变,全身其它部位的CD4/CD8+T细胞也维持正常,所以能初步排除抑制SCAP/SREBP通路导致副作用的可能。

接下来就要分析SCAP/SREBP通路影响调节性T细胞的具体机制了,从蛋白名字上看,SREBP蛋白显然参与了细胞内的脂质合成和代谢,而SCAP/SREBP通路对调节性T细胞的影响,可以划分成两条并行通路。

第一条是影响脂肪酸合成酶(FASN)的产生,没有FASN的调节性T细胞,就无法被T细胞抗原受体(TCR)完全激活,从而在功能上“不能完全成熟”,免疫抑制作用就会下降

第二条通路则涉及到SREBP调控合成的脂质分子中一种名为GGPP的物质,它会结合到蛋白质上发挥转录后修饰作用,没有GGPP的话肿瘤内调节性T细胞PD-1表达就会减少,从而进一步影响PI3K通路激活、干扰素-γ释放等进程。

整个通路流程还是相当复杂的,涉及很多分子和物质

所以破掉SCAP/SREBP通路这个代谢检查点,就能降低调节性T细胞的免疫抑制能力,同时通过释放干扰素-γ等方式,增强抗肿瘤免疫应答和免疫治疗的敏感性,而这两条通路当中就提供了不少可针对的靶点。

除了直接抑制SREBP蛋白外,用他汀类药物降脂,断掉SREBP合成脂质分子的粮草,抑制GGPP参与的甲羟戊酸代谢通路,或者专门抑制GGPP结合蛋白的香叶酰香叶酰化(Geranylgeranylation)修饰,都是可以尝试的策略。

其中一些策略还已经有了临床前研究的药物,接下来肯定要继续研究和尝试了。总之不管关掉的是哪个开关,只要不让调节性T细胞在治疗癌症时继续当反派,奇点糕都双手赞成

参考资料:

Lim S A, Wei J, Nguyen T-L M, et al. Lipid signalling enforces functional specialization of Treg cells in tumours [J]. Nature, 2021.

头图来源:NIH


本文作者 | 谭硕

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