打开

突破!肿瘤细胞通过“一箭双雕”之举,躲避免疫攻击

subtitle
BioArt 2021-03-07 16:47

撰文 | Qi

调节性T(Treg)细胞,也称为抑制性T细胞,虽然对免疫稳态至关重要,但也是抗癌免疫的主要障碍。肿瘤细胞往往表现出不受控的代谢过程,促成一个代谢物耗竭、缺氧和酸性的肿瘤微环境(tumour microenvironment,TME),进而使得效应T细胞难以发挥其杀伤性功能。与此同时,TME中富集的Treg细胞对效应T细胞也有很强的抑制作用,鉴于先前研究报道的Treg细胞具有不同于效应T细胞的代谢形式,那么是否可以假设TME中代谢格局的改变、肿瘤内Treg细胞活性的增加以及对效应T细胞的失活之间存在一定的相关性呢?

近日,来自美国匹兹堡大学的Greg M. Delgoffe团队在Nature杂志上发表了一篇题为Metabolic support of tumour-infiltrating regulatory T cells by lactic acid的文章,这项研究表明“机智”的肿瘤细胞不仅可以通过剥夺效应T细胞的营养来避免被杀死,还可以通过给友军——Treg细胞供给食物来抗衡效应T细胞的杀伤作用。

打开网易新闻 查看更多图片

基于先前报道的肿瘤细胞代谢、Treg细胞和效应T细胞功能改变的相关研究结果,作者通过分析Foxp3报告小鼠的肿瘤细胞及瘤内Treg细胞,发现肿瘤细胞的糖酵解能力与Treg细胞的抑制功能存在相关性。有趣的是,与效应T细胞相反,Treg细胞在肿瘤中不仅没有代谢抑制,反而增殖活跃,可以推测Treg可能以一种不依赖于葡萄糖的方式完成代谢。作者观察到与常规T细胞相比,Treg对荧光葡萄糖示踪剂2NBDG的摄取显著减少,进一步印证了上述猜想。

那么对葡萄糖亲和力不同的Treg亚群,其功能是否具有差异?作者发现,无论是何组织,2NBDGlow-Treg细胞相比,2NBDGhigh-Treg细胞(嗜糖性)的抑制能力显著降低,且对浸润淋巴结和B16黑色素瘤的2NBDGlow-Treg和2NBDGhigh-Treg进行测序发现,2NBDGhigh-Treg中Foxp3等Treg信号基因表达减少。

接下来,作者进一步研究了两种细胞类型的转录组,以确定可能支持其功能的代谢途径。这两种亚群均表达糖酵解途径的上游酶,然而,2NBDGlow-Treg亚群显示参与糖酵解终末步骤酶的丰富表达,特别是乳酸脱氢酶(由Ldha编码)和单羧酸转运体MCT1(由Slc16a1编码),其中,MCT1介导乳酸的摄取,并被LDH转化为丙酮酸,也就是说2NBDGlow-Treg细胞中参与乳酸代谢途径的基因发生上调。

已知乳酸富集于肿瘤微环境中,且能抑制常规T细胞的功能,然而结合上述结果,作者发现Treg对乳酸具有抗性且似乎在Treg中乳酸代谢途径能够得到激活。为了验证Treg是否可以消耗乳酸,作者将从Foxp3YFP-cre报告小鼠获取的淋巴细胞通过装载细胞内pH指示剂染料并与乳酸孵育,并观察到Treg可以摄取乳酸且在不同组织中具有异质性。那么Treg细胞是如何使用乳酸的呢?作者对用[U13C]L-乳酸(pH 6.9)脉冲处理的活化Treg和Tconv细胞进行了高分辨率质谱分析,Treg细胞将13C乳酸转化为丙酮酸,随后转化为柠檬酸和苹果酸,表明线粒体导入并进入三羧酸(TCA)循环,进一步的分析显示,当苹果酸离开线粒体并转化为草酰乙酸时,Treg细胞还将乳酸衍生的碳掺入磷酸烯醇丙酮酸(PEPCK)形成的磷酸烯醇丙酮酸(PEP)中。PEP可促进细胞增殖所必需的上游糖酵解中间产物,这些结果提示乳酸可作为糖异生燃料源,减少Treg细胞对葡萄糖的需要。

为了确定Treg细胞在体内使用乳酸的意义,作者构建了一个组成性的Treg特异性的MCT1缺失(Slc16a1f/f Foxp3cre)小鼠,Slc16a1的缺失导致乳酸摄取的丧失。通过观察发现,MCT1缺失似乎对Treg细胞的生存和功能是可有可无的,但可能在富含乳酸的肿瘤组织中产生影响。对Slc16a1f/f Foxp3cre小鼠接种B16黑色素瘤,会导致肿瘤生长减慢且小鼠生存期延长,来自肿瘤内的Treg细胞在体外的抑制功能降低。因此可以推断,Treg细胞中乳酸摄取能力的丧失可能产生了有利于免疫治疗的环境。为了证实这点,作者在Treg细胞中触发MCT1缺失与抗PD-1的协同治疗,这一操作导致37.5%的B16荷瘤小鼠(通常对抗PD-1治疗不敏感)的肿瘤完全消退。

图1. 接种B16细胞和IgG或抗PD-1抗体的Foxp3cre-ERT2和Slc16a1f/f Foxp3cre-ERT2小鼠的生存期

总的来说,通常被认作是糖酵解代谢废物的乳酸,在这里可以作为Treg维持其高抑制能力的碳燃料来源。这项研究证明通过抑制单羧酸转运体MCT1MCT1,直接靶向乳酸代谢,或抑制肿瘤酸性可能会打破肿瘤细胞和Treg细胞之间的代谢共生关系,从而降低肿瘤免疫的Treg屏障,增强效应T细胞的杀伤功能。

https://doi.org/10.1038/s41586-020-03045-2

特别声明:本文为网易自媒体平台“网易号”作者上传并发布,仅代表该作者观点。网易仅提供信息发布平台。
41赞
大家都在看打开应用 查看全部
网易热搜每30分钟更新
打开应用 查看全部
打开