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陈根:P53出演抗癌重要角色,带来根治癌症新希望

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陈述根本 2021-03-07 09:54

文/陈根

在人体内,分为原癌基因和抑癌基因。原癌基因突变后,就会编码癌蛋白,诱发癌症;而抑癌基因突变,会导致抑癌蛋白失去抑制癌症形成和发展的能力。

其中,p53通常被称为“基因守护者”,是一种重要的肿瘤抑制因子。然而,P53也是癌症中最常见的突变基因,已知在超过50%的人类癌症中都发现了p53突变。并且,P53突变通常与癌症患者预后不良有关,但至今,科学界尚未建立突变型p53(mtp53)靶向治疗方案。

目前,p53的存在已被证明与染色体不稳定性增加密切相关,可导致肿瘤抑制基因的丢失和癌基因的扩增。有报道称,mtp53与头颈癌和胃癌中免疫细胞的缺失或减少有关。

近日,来自美国纽约州立大学石溪分校的Luis A. Martinez团队在Cancer Cell杂志上在线发表题文章,报道了一种突变型p53通过抑制细胞自主和非自主信号以促进癌细胞存活和逃避肿瘤免疫监控的新机制。研究发现,突变型p53通过与TBK1相互作用抑制cGAS/STING胞浆DNA传感通路的下游信号,导致I型干扰素应答的减弱,并通过免疫逃逸促进肿瘤生长

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在肿瘤微环境中,TBK1/STING/IRF3通路向免疫细胞发出肿瘤细胞存在的信号,从而以非细胞自主的方式发挥作用。实验中,研究人员用表达了mtp53的细胞构建小鼠成瘤模型,发现mtp53只有在免疫系统完整的宿主体内才表现出促进肿瘤生长和新生血管生成的功能获得性活性,而体外实验和免疫缺陷鼠成瘤实验均不影响肿瘤的生长。

也就是说,mtp53肿瘤生长优势的增加并非由于其内在的增殖优势,细胞外部信号才是这些差异的基础。而随后的结果也表明mtp53在体内抑制了IRF3的激活和IFNB1的产生。

此外,对mtp53肿瘤微环境中免疫浸润的调节显示,mtp53通过减少抗肿瘤反应的关键介质(CD8+和NK细胞)的肿瘤浸润和促进免疫细胞(M2巨噬细胞)的表型改变(极化)来促进促肿瘤微环境,为肿瘤生长提供支持,而这是通过阻断IFNB1的产生所致。

此外,研究人员发现,虽然有研究证实mtp53敲低的细胞在免疫缺陷鼠身上的成瘤效果不受影响,但是在免疫系统完整的小鼠中,mtp53的敲低明显抑制了肿瘤的生长,且免疫细胞的招募出现了改变。这意味着,mtp53可以通过逃避免疫监视促进肿瘤发生,而这与TBK1的重新激活相关。

从抑癌基因到抑癌基因的突变,p53都扮演了重要角色,从p53入手进行研究,建立p53靶向治疗方案。无疑对癌症治疗具有重大意义,或许下一场研究的重大突破,正来源于此。

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