编者按
厦门大学林圣彩团队在葡萄糖感知和代谢平衡调控方面做出了一系列杰出的原创性工作，相比这一点广大读者朋友已经比较熟悉了（），但在脂肪代谢领域其实也做出了系列开拓性的工作。2018年Cell Metabolism封面论文发表了AIDA在减缓脂肪吸收和合成的机制（），并首次提出“浪费基因 —pro-wasteful”的概念；2020年Nature Communications上发表了最毒的致癌基因SRC直接磷酸化脂肪合成关键酶LIPIN1并促进其活性的机制，提供了肥胖与癌症发生的证据（）。林圣彩团队刚刚发表在Nature Cell Biology上的工作，发现了AIDA能够直接插到产热机器UCP1，承接了交感神经的信号到棕色脂肪的产热的人们长期期待揭示的通路，具有十分重要的意义！
责编 | 酶美
人身上有多种神经系统，其中交感神经系统在环境急剧变化时可以动员机体许多器官的潜力来适应环境的变化。交感神经兴奋能激发许多应急反应，比如晚上走在黑夜当中，被人家喊叫一声，人的快呼和心率会加速、血流加快、血糖升高等等。而寒冷也是这样一种能引起应急反应的刺激。对于很多人来说，哪怕再冷的天气，也不愿意多穿衣服，只有暖宝宝才是他们的续命神器。而在哺乳动物身上，就存在着一种天然的“暖宝宝”，它就是棕色脂肪组织。在寒冷刺激下，棕色脂肪组织会接收交感神经系统的指令，以非颤抖性产热(non-shivering thermogenesis) 的方式迅速高效地利用体内的营养物质产生热量【1】。去甲肾上腺素是寒冷刺激下交感神经系统制造的最重要的信号分子。去甲肾上腺素与棕色脂肪细胞的肾上腺能受体结合，从而激活下游的蛋白质激酶A(PKA)。PKA通过调节多种细胞内活动来促进产热，包括增强脂肪水解来动员储存的甘油三酯【2】，增加特定脂肪因子的分泌【3】，以及增强包括UCP1在内的产热基因的转录表达等等【4】。
UCP1是在棕色脂肪中特异性且高度表达的、定位于线粒体内膜的跨膜通道蛋白质，是棕色脂肪产热过程的最终的效应分子。UCP1活化的时候，原本用于产生ATP的线粒体跨膜质子梯度由于UCP1解偶联的作用而“泄露”，即从线粒体膜间隙进入线粒体基质，“顺便”产生了大量的热。近年来，大量的研究探讨了UCP1的转录调节机制，发现了众多以UCP1的mRNA和蛋白质丰度为最终作用目标的调控机制。但值得注意的是，在室温下棕色脂肪中的UCP1蛋白质水平即已极高 （达到线粒体总蛋白质水平的5%-10%） ，但其产热活性却保持在低水平【5】，类似一个潜伏者。在急性寒冷刺激下的数小时内，棕色脂肪组织的UCP1蛋白质水平也并不会大幅提高【6】，但是其产热活性却迅速爆发。因此，某些独立于UCP1蛋白质丰度调控的其他机制是急性冷刺激下棕色脂肪组织活化的关键。尽管早期研究已表明脂肪酸、核苷酸和活性氧是UCP1活性调控的重要分子【7-10】，但尚无报道是否存在一种直接的效应蛋白质能够将交感神经信号与急性寒冷应激反应中UCP1的激活联系起来。
2020年3月4日，厦门大学林圣彩教授和林舒勇教授研究团队在Nature Cell Biology杂志上在线发表了一篇题为AIDA directly connects sympathetic innervation to adaptive thermogenesis by UCP1的文章，该工作阐述了在急性短期寒冷刺激下，名为AIDA的蛋白质介导的棕色脂肪产热活性的调节机制。
AIDA最早是由林圣彩教授团队首先鉴定和命名的。2007年林圣彩教授团队与孟安明院士团队合作发现AIDA在斑马鱼体轴发育中的功能【11】。2018年，林圣彩教授团队首次发现了AIDA在哺乳动物中的功能，即AIDA介导的内质网降解途径通过降解脂肪合成途径中的关键酶，而限制膳食脂肪在肠道的吸收这一内在抵御肥胖【12】。而本次成果揭示了AIDA在棕色脂肪组织中特定的功能。这些工作将AIDA引入了脂质应激代谢的重要环节，包括脂质吸收和依赖于脂质的产热过程。
（Luo，2018 Cell Metabolism封面：古埃及公主Aida和ERAD系统--武士Radamès 和猫Bast联手抵抗脂肪累积。创意源自威尔第同名歌剧Aida）
在这项最新研究中，团队发现急性寒冷刺激时，AIDA全身敲除、脂肪特异性敲除或棕色脂肪特异性敲除小鼠都呈现体温下降速率加快、产热能力下降的现象。通过大量机制性研究，该团队发现，寒冷刺激通过交感神经系统激活棕色脂肪的肾上腺能信号通路，此时PKA将AIDA的第161位丝氨酸基团磷酸化修饰，磷酸化的AIDA转移到线粒体内外膜间隙，与定位于线粒体内膜的跨膜解偶联蛋白UCP1相结合，促进UCP1半胱氨酸基团的氧化修饰，并激活UCP1的解偶联活性，从而促进棕色脂肪组织的产热作用（图1）。如果在AIDA缺失小鼠的棕色脂肪细胞中回补无法被磷酸化修饰的AIDA，并不能像回补野生型AIDA那样使小鼠恢复急性寒冷刺激下的产热能力。此前有研究发现，逐步降温适应后的寒冷环境中小鼠中，UCP1的活性并非必不可少【13】。与此呼应的是，该团队也发现，AIDA敲除小鼠的各项指标在逐步降温适应后的寒冷环境中并未出现明显异常。这进一步表明，急性寒冷刺激和逐步适应性寒冷环境对机体的体温调节系统的重塑是经由不同的机制。
图1：AIDA通过UCP1直接将交感神经与适应性产热串联起来的模式图
此外，棕色脂肪的适应性产热对冬眠动物极为重要，最早棕色脂肪组织就是在冬眠哺乳动物旱獭中被发现的【14】。研究中发现AIDA的161位丝氨酸及其附近区域在哺乳动物中高度保守，因此该研究团队还初步探究了PKA-AIDA-UCP1这一信号通路在多种冬眠物种中的保守性。同时，该团队发现在现存的在进化上最接近脊椎动物的物种——文昌鱼的AIDA同源蛋白质序列中， 161位丝氨酸对应基团被脯氨酸代替，也失去了被PKA磷酸化的能力，但只要将文昌鱼AIDA中对应的脯氨酸更替为丝氨酸，就能接驳文昌鱼中的PKA-AIDA间的通信。这在进化生物学上的意义值得进一步探索。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41556-021-00642-9
制版人：十一
林圣彩团队的相关工作：
；
；
；
；
；
转载需知
本文著作权归文章作者所有，未经允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。
参考文献
1. Chouchani, E.T., Kazak, L. & Spiegelman, B.M. New Advances in Adaptive Thermogenesis: UCP1 and Beyond.Cell Metab29, 27-37 (2019).
2. Skala JP, Knight BL. Portein kinases in brown adipose tissue of developing rats. State of activation of protein kinase during development and cold exposure and its relationship to adenosine 3':5'-monophosphate, lipolysis, and heat production.J Biol Chem.1977 Feb 10;252(3):1064-70.
3. Campderrós L, Moure R, Cairó M, Gavaldà-Navarro A, Quesada-López T, Cereijo R, Giralt M, Villarroya J, Villarroya F. Brown Adipocytes Secrete GDF15 in Response to Thermogenic Activation.Obesity(Silver Spring). 2019 Oct;27(10):1606-1616.
4. Cao W, Daniel KW, Robidoux J, Puigserver P, Medvedev AV, Bai X, Floering LM, Spiegelman BM, Collins S. p38 mitogen-activated protein kinase is the central regulator of cyclic AMP-dependent transcription of the brown fat uncoupling protein 1 gene.Mol Cell Biol.2004 Apr;24(7):3057-67.
5. Cannon B, Nedergaard J. The biochemistry of an inefficient tissue: brown adipose tissue.Essays Biochem.1985;20:110-64.
6. Kalinovich AV, de Jong JM, Cannon B, Nedergaard J. UCP1 in adipose tissues: two steps to full browning.Biochimie.2017 Mar;134:127-137.
7. Hittelman, K.J., Lindberg, O., and Cannon, B. (1969). Oxidative phosphorylation and compartmentation of fatty acid metabolism in brown fat mitochondria.Eur. J. Biochem.11, 183–192.
8. Locke, R.M., Rial, E., Scott, I.D., and Nicholls, D.G. (1982). Fatty acids as acute regulators of the proton conductance of hamster brown-fat mitochondria.Eur. J. Biochem.129, 373–380.
9. Rafael, J., Ludolph, H.J., and Hohorst, H.J. (1969). [Mitochondria from brown adipose tissue: uncoupling of respiratory chain phosphorylation by long fatty acids and recoupling by guanosine triphosphate]. Hoppe Seylers Z.Physiol. Chem.350, 1121–1131.
10. Chouchani ET, Kazak L, Jedrychowski MP, Lu GZ, Erickson BK, Szpyt J, Pierce KA, Laznik-Bogoslavski D, Vetrivelan R, Clish CB, Robinson AJ, Gygi SP, Spiegelman BM. Mitochondrial ROS regulate thermogenic energy expenditure and sulfenylation of UCP1.Nature. 2016 Apr 7;532(7597):112-6.
11. Rui Y, Xu Z, Xiong B, Cao Y, Lin S, Zhang M, Chan SC, Luo W, Han Y, Lu Z, Ye Z, Zhou HM, Han J, Meng A, Lin SC. A beta-catenin-independent dorsalization pathway activated by Axin/JNK signaling and antagonized by aida.Dev Cell.2007 Aug;13(2):268-82.
12. Luo, H. et al. AIDA Selectively Mediates Downregulation of Fat Synthesis Enzymes by ERAD to Retard Intestinal Fat Absorption and Prevent Obesity.Cell Metab27, 843-853 e846 (2018).
13. Keipert, S. et al. Long-Term Cold Adaptation Does Not Require FGF21 or UCP1.Cell Metab26, 437-446 e435 (2017).
14. Ballinger, M.A. & Andrews, M.T. Nature's fat-burning machine: brown adipose tissue in a hibernating mammal.J Exp Biol221 (2018).