在以往,针对HBVDNA整合研究领域,包括新的检测方法和研究模型发展知识都有了很大提高。但是,比如HBV整合事件在肝病中机制作用,HCC发生与发展中作用的关键因素,仍然有待科学家进一步确定,这些都是实现功能性治愈可能的研究方向。

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乙肝DAA药物设计,已可沉默cccDNA,但无法解决整合问题

乙肝病毒感染的早期阶段,目前,科学界已经发现HBVDNA整合事件。并且,可在HBV感染的急性期、早期慢性感染阶段即免疫耐受期均可见HBV整合。作为宿主基因组的一个完整元素,整合形式下的HBVDNA要比cccDNA更为稳定。特别是,现有药物化学家设计研制出的一些直接作用抗病毒药物(DAA)或者靶向宿主药物,它们已经有助于沉默cccDNA,但它们都不能解决HBVDNA整合问题。

HBVDNA整合事件,对于慢性乙肝药研有哪些特定意义呢?因为目前医药学专家对CHB均看向短期功能性治愈设定,但HBVDNA整合的持续存在,可以继续产生乙肝表面抗原(HBsAg),也是导致无法实现功能性治愈的短期难点之一。其中,人们更为熟知的是,包括cccDNA,它不受到现有设计研制药物影响;T细胞免疫衰竭,可能是由于乙肝表面抗原持续产生介导的;

此外,人们更容易忽略HBVDNA整合,它能够作为乙肝病毒蛋白表达的稳定模板。当然,目前科学家对于HBV整合是否代表着实现功能性治愈,依然是存在一定的学术方向分歧。未来,进一步有更多研究论文是基于HBV整合序列是如何影响宿主基因组稳定性,以促进肝病进展,以及它们的转录物是如何破坏肝细胞,丰富这些研究方向和数据,将有助于科学家更好地了解HBV病理生物学和开发新药物。

新药研发是一个从无到有的过程。在药学带头学科中,读者可以了解一下,药物化学(Medicinal Chemistry)。这是一门针对药物结构与活性深入研究的学科,也将其称为发明药物、合成化药、阐明药物性质、研究药物分子和机体之间相互作用的一门学科。药物化学工作者,主要承担的是,发现、修饰以及优化先导化合物,并从分子水平中,阐明药物及其生理活性物质机理,是新药的发明者和开发者,其研究对象是药物。

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下一章小番健康将重点介绍,乙肝病毒和丙肝病毒的异同点,以让读者了解丙肝和乙肝药物开发有哪些共性和不同。虽然,HBV和HCV病毒都属于嗜肝病毒科,可以引起相似的肝病,但它们也是非常不同的病毒。以乙肝病毒为例,它是一种嗜肝DNA病毒,最近,有科学家提出,它通过功能受体牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP)和表皮生长因子信号特异性感染肝细胞。

这一发现,也提供了新药开发的可选项,当然依然需要经过III期临床试验检验其有效性和安全性,药物化学本质上更为关注的是药物的有效性方向。下一章,小番健康再详细介绍上述知识。