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突触长时程增强 （LTP） 被认为是学习和记忆的细胞和分子基础之一【1,2】。最经典的LTP研究模型是海马体谢弗侧枝向CA1锥体神经元投射的突触联接 （Shaffer collateral-CA1） 。强直刺激谢弗侧枝纤维能诱发CA1神经元产生长时间的突触信号增强，即LTP。主要的分子事件是突触后膜AMPA型谷氨酸受体表达量的增加和功能的增强，从而介导“增强型”的突触传递。以往有大量研究表明AMPA型谷氨酸受体的亚基GluA1 （亦称GluR1） 对LTP的表达至关重要【3】。
近日，南京大学石云和首都医科大学张晨团队在PNAS发表题为The amino-terminal domain of GluA1 mediates LTP maintenance via interaction with neuroplastin-65的科研论文，揭示了海马CA1锥体神经元长时程增强（LTP）的重要分子机制。
在该研究中，作者发展了一种基于CRISPR/Cas9的单神经元基因敲除和替换的方法。发现在CA1神经元敲除内源AMPA受体亚基GluA1、GluA2和GluA3的条件下，表达GluA1可以挽救LTP，而表达ATD （amino-terminal domain） 截除的GluA1 （GluA1△ATD） 则不能挽救LTP，说明GluA1的ATD对于LTP起关键作用。通过免疫沉淀和蛋白质谱分析，作者发现GluA1通过ATD和细胞粘附分子neuroplastin-65 （Np65） 互作。Np65高表达于海马CA1神经元，并与GluA1共定位于树突及树突棘。使用CRISPR/Cas9敲除Neuroplastin则导致AMPA受体介导的突触传递显著受损，同时也导致LTP维持的受损（图1）。在敲除Neuroplastin的神经元中，过表达Np65则可以挽救AMPA受体介导的突触传递和LTP，而过表达Neuroplastin的另一种剪接形式Np55则不能挽救LTP。另外，作者还发现GluA2(Q) 介导的LTP不依赖于其ATD和Np65。
综上，该研究揭示了GluA1通过与Np65相互作用并介导突触传递和LTP的维持。该研究的创新发现主要有以下几点：第一、作者发现LTP的诱导表达和维持是相对独立的过程，以往的研究往往没法将两者区分开来。第二、过去知道晚期LTP （几个小时以上） 的维持需要转录和翻译的参与，早期LTP （1小时以内） 的维持机制并不清楚，本文清楚揭示早期LTP的维持需要GluA1和Np65互作。第三、以往研究LTP主要集中在细胞内的信号分子，而本文作者发现突触间隙粘附分子在LTP中起重要作用。
图1：Np65缺失导致突触后膜AMPA受体下调以及LTP无法维持
南京大学博士生蒋朝华为该文的第一作者，首都医科大学副教授魏梦萍为共同第一作者，南京大学石云和首都医科大学张晨教授为该文的通讯作者。
原文链接：
https://www.pnas.org/content/118/9/e2019194118
制版人：十一
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参考文献
1. Bliss, T.V., and Lomo, T. (1973). Long-lasting potentiation of synaptic transmission in the dentate area of the anaesthetized rabbit following stimulation of the perforant path.J Physiol232, 331-356.
2. Huganir, R.L., and Nicoll, R.A. (2013). AMPARs and synaptic plasticity: the last 25 years.Neuron80, 704-717.
3. Diering, G.H., and Huganir, R.L. (2018). The AMPA Receptor Code of Synaptic Plasticity.Neuron100, 314-329.