文献：Park, A.J., Harris, A.Z., Martyniuk, K.M. et al. Reset of hippocampal–prefrontal circuitry facilitates learning. Nature (2021).
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-021-03272-1
作者：图图 |封面：Xingye Jin
是不是经常觉得大脑容量不够用？想给自己的大脑清除缓存腾出空间来学习新的知识呢？吃一盘鸡或者刷一会抖音，也许会有意想不到的结果哦！
腹侧海马体（ventral hippocampus，vHPC）到内侧前额叶皮质（medial prefrontal cortex，mPFC）的神经环路已广为人知，增强这条环路的连接强度对我们日常的学习与记忆至关重要。然而盈满则亏，环路连接如果太强，反而可能损害我们对新事物和新环境的学习适应能力。这么说，适当地减弱vHPC–mPFC的连接是否可以给我们的大脑腾出更多的“容量”，为我们接下来的学习打下基础呢？最近，来自美国国家心理卫生研究所的科学家们证明，新颖刺激真的可以重置vHPC–mPFC通路，帮助我们跨越根深蒂固的老思想，拥抱新未来。
研究者们首先对一群小鼠进行T迷宫训练（free training），在这个阶段，小鼠可以自由选择他们的活动路径。三天后，这些小鼠已经能够轻车熟路地选择他们心中最快捷的路径来获得奖励。且由于左右2条路径的奖赏概率（左90%、右10%）不同，它们通常对左路表现出很强的偏好。然而在第4天，这些小鼠会放在同一个迷宫中，但这次他们必须进行弹性选择训练（flexible choice training），学习新的延迟非样本配对任务（delayed non-match to sample task），即每一次选择的路径（左或右）要与前一次选择不同。在这个新任务中，小鼠们需要克服之前固有的道路偏好，这样才能更好地完成训练。研究者们发现，小鼠通常很难克服已经养成的习惯，在测试初期仍旧难忘旧爱。历经40次的训练后，它们的整体表现才有提高。
- Park et al., Nature -
那么新颖性刺激能不能影响它们更新信息的能力呢？研究者在部分小鼠经历弹性选择训练前，将它们暴露在一个全新的环境中，这些“见过世面”的小鼠普遍比对照组的小鼠更快地适应新的选择训练。神奇的是，弹性选择实验后，研究者又对部分老鼠重新进行自由选择实验，这些经历了新颖刺激的小鼠仍然会保留对之前道路的选择偏好。也就是说，这些小鼠变“聪明”了，在不同的学习任务中会适应性地运用不同的选择策略，对症下药。
第一部分的实验让研究者们意识到，新颖刺激能够促进小鼠学习新知识的能力。那么接下来的问题就是，为什么？研究者们注意到，新颖刺激会诱导持续的海马体Theta波（4-12 Hz的LFP振荡），重新组织海马体的整体活动。适应新的空间规则依赖于vHPC–mPFC的关联，而Theta波的存在对其功不可没，改变Theta波的性质则会造成这个环路的联系产生变化（例如在波谷时增强神经元活性会造成突触抑制）。所以现在他们想了解，新颖刺激是否会造成Theta波性质的改变。实验结果与他们的猜想一致，他们发现新环境的刺激会降低vHPC-mPFC Theta波的锁像，同时对相同的vHPC刺激，mPFC神经元的激发活动下降，然而这种短暂的环路连接减弱反而为接下来的新学习铺平了道路。他们观察到在新颖刺激后的学习任务中，vHPC–mPFC的联系逐渐增强。更为直观的证据则是，他们直接用光遗传手段加强vHPC–mPFC的突触联系，然后把老鼠放置于新环境中，这些突触联系则会减弱到基本水平，1h后再次进行刺激就又能重新加强vHPC–mPFC的突触联系，也就是说新颖刺激带来的短期环路削弱，反而会促进接下来的学习可塑性。
那么，小鼠是如何更新自己的选择策略选择的呢？通过机器学习分类模型，研究者们确定了vHPC能够编码自由选择的策略。而新颖刺激则会干扰vHPC在已建立的自由选择策略中的活动，这反而促进了vHPC对信息的更新。因为多巴胺能神经元的传入能够传递新颖信息，那么前面看到的环路重置现象是不是也与多巴胺受体（D1R）有关呢？事实确实如此，激活D1R可以抑制vHPC–mPFC的突触联系增强学习，然而注射D1R的拮抗剂则可以消除新颖刺激带来的“准备效应“，因此，研究者们认为vHPC的D1R调控着新颖刺激提高的学习。
为了更进一步了解这其中的机制，他们利用Cal-Light技术，标记在蓝光条件下能够应答新颖刺激的vHPC神经元。他们发现这些神经元都能表达D1R并可以投射到mPFC区域，不仅如此，他们结合运用光遗传技术在小鼠接受新颖刺激后去抑制这些特定细胞的活性，这些小鼠们对新任务的学习能力则受到强烈的损坏。
- Park et al., Nature -
总的来说，这个研究提出了一个新的模型，认为新鲜事物的经历可以重置vHPC–mPFC环路从而促进学习，这不就解释了为什么那些学神们，边学边玩效率还更高。嘘！下次你可以理直气壮地告诉父母，要想我学习好，一盘游戏少不了！