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乙肝未探索领域,整合促HCC发展,不要小看HBV细胞整合能力

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小番健康 2021-03-03 10:11

全球一些科学文献中详述,HBV在感染早期已经完成整合,这种整合特点似乎发生在宿主基因组的随机位置,并已在大量不同的基因组中被检测到,可在多年的隐匿性感染后,最终导致肝细胞癌(HCC)进展。HBV整合,也是目前医学专家和药物学家难以攻克的主要难点之一。

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乙肝未探索领域,整合促HCC发展,不要小看HBV细胞整合能力

HBV整合数据的获取,在过去数十年中也有进展。以往主要是通过不敏感的Southern blot杂交技术发展为基于PCR方法,近年来又发展到高通量测序技术,它已经能够对HBV整合事件以及其潜在临床价值进行精细检测。小番健康认为,要想深入地了解HBVDNA整合领域,必然先要发展对HBV整合有敏感性和精细的检测技术,以往,关于HBVDNA整合研究所使用的检测方法,均相对落后,导致其潜在机制一直没有被临床工作者探明。

目前观察,HBVDNA整合在慢性肝炎和肝癌发展中的作用,主要是作为正链DNA延伸完成后,所获得的HBV双链线性DNA(dslDNA),它是HBVDNA整合的主要底物。不要小看HBV的细胞整合能力,HBV DNA序列整合到宿主基因组,以及HBx和乙肝表面抗原(HBsAg)或以修饰形式的HBx和preS/S包膜蛋白的延长生产,可能通过多种机制,促进乙肝病毒感染的持续和肝损伤,最终导致肝癌发展。

从目前掌握的HBV科学文献里,全球科学家还比较少的针对急性感染期间的HBV整合研究。这是因为来源于急性肝炎患者获取肝组织样本,存在一定的伦理限制障碍。过去数十年中,科学家主要使用的是,敏感性较低的Southern blot杂交技术来研究HBV整合,这项技术也称为印迹杂交技术。它需要使用限制性内切酶,并且不提供关于宿主病毒联合序列信息。

总体上看,上述基于印迹杂交技术的HBVDNA整合研究表明,HBVDNA整合可发生在感染最初的几周。受到病毒整合序列的细胞,可能在被感染肝细胞的快速免疫破坏中存活下来。科学家通过不断进展的医药研究技术,证明了HBVDNA整合已在感染早期就已经发生外,在一些动物模型中,HBV整合也被观察到。

比如,一些曾经进行在乙肝病毒感染的雏鸭模型中(DHBV),在感染HBV后的6天,就可以观察到HBV整合DNA;而全球针对土拨鼠肝炎模型(WHV)中,观察到DNA序列插入宿主基因组的时间,则明显早于感染后数小时,表明WHV DNA在自然病毒感染入侵后,随即整合到了肝细胞的基因组中。总而言之,小番健康介绍的除HBV-cccDNA外,HBV整合依旧在乙肝病毒生命周期中,是一个全球科学家尚未被深入探索的领域(未来可能产生新药的靶点)。

包括HBV感染恢复后整合事件,可在早期发生和持续,也就是HBVDNA整合可能涉及到HBV活性的调节,如病毒转录/复制活动的激活或者沉默,而且可能涉及到终身HBV持续感染。HBV整合领域,将来也是临床医学专家和药物学家都需要共同探知的方向。

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