*仅供医学专业人士阅读参考
自2017年第一次国家医保准入谈判开始，治疗重大疾病的创新药物快速纳入医保目录已成为现实。医保准入谈判将创新激励定位在临床疗效创新，评估组专家不仅重视谈判药品的新结构、新靶点和新机制，更加关注药品的临床地位、参保患者的临床获益等疗效创新价值。评估组专家会将谈判药品与医保目录内的参照药品进行比较，评价其无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等核心疗效指标有无显著差异和重大突破，以确保有限的医保基金帮助参保患者最大化获益。
全球多中心III期临床研究AURA3研究[1]中，与培美曲塞+铂类双药化疗组相比，奥希替尼治疗能够显著延长EGFR-TKI 治疗失败后T790M突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者PFS达2倍以上（10.1个月 vs 4.4个月）；奥希替尼显著降低疾病进展风险达70%。因此，奥希替尼上市第二年（2018年）即进入了国家医保谈判目录。
奥希替尼2017年刚上市时患者日治疗费用是1700元，2018年医保谈判进行了一轮降价，随着2019年9月奥希替尼获批用于一线治疗EGFR突变的NSCLC，大家对其一线治疗纳入医保充满期待。不负众望，2020年12月国家医保调整，奥希替尼的一线适应证正式纳入医保，同时二线适应证续约成功，奥希替尼日治疗自付费用降至约35-60元（以北京市城镇职工医保/城乡居民医保报销政策为例）（表1）。
表1 2020年12月28日公布的国家医保目录
图1 奥希替尼已全线纳入医保
来自欧洲的药物经济学研究[2]显示，奥希替尼需至少降价30%才具有成本效益 （图2） 。欧洲奥希替尼年治疗费用为131,997欧元（约合日治疗费用3000元），中国一线适应证进入医保后的日治疗费用约35-60元（以北京市城镇职工医保/城乡居民医保报销政策为例），相当于欧洲部分国家治疗费用的1%-2%。由此可见，纳入国家医保目录之后，奥希替尼一线治疗的可及性与惠民程度在全世界都处于领先地位。
图2 EGFR-TKI一线治疗EGFR突变的NSCLC的成本效益可接受性曲线（欧洲）
随着奥希替尼一线治疗纳入医保报销，临床治疗实践必将迎来重大变革，过去广大患者会因为报销的原因通常选择先使用一代EGFR-TKI，耐药后再选择奥希替尼。然而，无论是临床试验中，还是真实世界研究，均发现绝大多数EGFR突变NSCLC患者，使用一代EGFR-TKI耐药后根本用不上三代EGFR-TKI。FLAURA研究 [3] 中，一线使用一代EGFR-TKI的患者，耐药后只有46%的患者进行了二线治疗，而其中只有43%的患者检测出T790M突变，并最终用上了奥希替尼。结合欧洲、亚洲、美国等多地真实世界研究来看，只有不到1/4的患者有机会二线使用奥希替尼。
现在奥希替尼一线治疗纳入医保报销以后，所有患者都机会尽早使用奥希替尼。并且FLAURA研究 [3] 显示，EGFR晚期肺癌患者一线使用奥希替尼的中位OS达38.6个月，是目前唯一具有OS显著获益的EGFR-TKI。相比起诸多联合方案，能在一线治疗就选择奥希替尼，副作用更小的同时也会获得更好的疗效，生活质量将得到很大的改善。面对如此优秀的数据，也给我们一个重要的提示：奥希替尼越早用越好。
另一个患者最关心的问题便是TKI耐药问题，奥希替尼也耐药怎么办？奥希替尼一线治疗的FLAURA研究 [3] 中，最常见的耐药机制包括MET扩增（15%）及EGFR-C797X突变（7%）。其余还有PIK3CA（7%）、HER2扩增/突变（3%）、SPTBN1-ALK（1%）、BRAFV600E（3%）、KRAS（3%）及细胞周期基因改变等等。奥希替尼二线治疗的AURA3研究 [1] 中最常见的突变为EGFR获得性突变（21%）及MET扩增（19%），其中EGFR获得性突变又以C797X为主（15%）。其他还有细胞周期基因改变（12%）、HER2扩增（5%）、PIK3CA（5%）、癌基因融合（4%）及BRAFV600E（3%）等等。
可以发现，一线治疗耐药最主要的原因是MET扩增、二线治疗导致的耐药中EGFR-C797X突变比例更高。最新TATTON研究 [4] 结果显示，接受多线治疗奥希替尼耐药的MET扩增患者通过赛沃替尼联合奥希替尼治疗仍然有30%的客观缓解率（ORR）及5.4个月的PFS，赛沃替尼能延缓奥希替尼耐药时间。其他奥希替尼耐药后处理的相关研究也正在积极展开。相信未来更多的联合方案可最大化延缓奥希替尼的耐药时间（图3）。
图3 奥希替尼耐药后的解决方案总览
审稿专家
于金明教授
中国工程院院士、医学博士、博士生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
山东省人大常委会委员、教科文卫副主任
山东省医学科学院名誉院长
山东省肿瘤医院院长
中央保健联系专家
中国抗癌协会副理事长
中华放射肿瘤学专业委员会名誉主任委员
中国抗癌协会放疗专业委员会名誉主任委员
山东抗癌协会理事长
《中华肿瘤防治杂志》等多家杂志主编或副主编
参考文献：