▎药明康德内容团队报道
3月1日，贝达药业发布新闻稿称，国际知名肿瘤学期刊《胸部肿瘤学杂志》（Journal of Thoracic Oncology，JTO）在线发表了恩沙替尼胶囊2期临床研究（BTP-42322研究）的动态循环肿瘤细胞DNA（ctDNA）检测分析结果，就间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者在服用恩沙替尼胶囊产生耐药的原理进行了研究，揭示了恩沙替尼治疗过程中肿瘤进化至耐药的部分机制，可以有效指导进一步的研究方向和临床治疗实践。
截图来源：参考资料[1]
恩沙替尼是由贝达药业及其控股子公司Xcovery Holdings共同开发的一款新型强效、高选择性的新一代ALK抑制剂，与ALK具有很强的结合力。该产品已于2020年11月在中国，用于二线治疗ALK阳性的非小细胞肺癌患者。
此次在JTO在线发表的研究由中山大学肿瘤防治中心主任张力教授牵头，贝达药业作为申办方，从2期注册研究中共获得了168例患者的800多个样本进行检测分析。根据新闻稿，这是现在已经报道的在ALK阳性NSCLC患者中最大的动态ctDNA相关研究。
ALK融合基因型是NSCLC中较为常见的靶点。目前针对这一靶点，中国境内外已经有多个产品上市，给患者带来了巨大的获益。但是大多数的药物在治疗一段时间后，都不可避免地产生耐药，导致疾病快速进展。因此，了解耐药机制，克服耐药，使患者能够从治疗中长期获益是临床上亟待解决的问题，也是这些年研究的重点。
既往文献报道，不同的ALK抑制剂耐药机制存在差异，旁路激活及病理类型转换是已知的耐药机制。此外，二代ALK抑制剂产生耐药以突变居多，不同的二代ALK抑制剂产生的耐药突变位点也不尽相同，G1202R是已知的共有耐药位点。
此次研究通过获取患者的外周血ctDNA，采用NGS基因测序方法，对前期已见文献报道的包括ALK激酶区突变如：L1196M、G1269A、C1156Y、G1202R、E1210K等大量耐药位点，TP53以及其它基因的突变及耐药情况进行了深入研究。
图片来源：贝达药业官网
结果显示，在非ALK依赖通路上，TP53是一个重要的预后因素，TP53突变将加速耐药的发生，在基线有TP53基因突变的患者其无进展生存期（PFS）与没有发现突变的患者相比明显较短（4.2个月 vs 11.7个月），同时，TP53突变还会增加突变负荷，有可能对预后产生一定的影响。
对ALK依赖通路上耐药位点的检测分析结果显示，恩沙替尼在ALK通路上的主要的耐药位点为G1269A、G1202R和E1210K突变，有可能是产生耐药的原因之一，而上述突变却对其他ALK抑制剂敏感或部分敏感，这一耐药机制的阐明，提示应考虑不同ALK抑制剂在伴有ALK突变的患者中不同的用药顺序，在使用恩沙替尼耐药后，依然可以使用其他ALK抑制剂如阿来替尼、塞瑞替尼以及劳拉替尼继续进行后续治疗，给患者带来长期获益，该研究结果为恩沙替尼早期应用，如提前至一线治疗，提供了又一有力证据。
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参考资料：
[1] 恩沙替尼II期研究动态ctDNA分析结果在JTO发表.Retrieved March 1，2021, from https://mp.weixin.qq.com/s/rF7kEG6ywJ93Ug9X8GeA4g