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2月初，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂索马鲁肽（semaglutide）治疗肥胖症的3期临床试验重要结果在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表，备受关注。近日，《美国医学会杂志》（JAMA）也发表了展现索马鲁肽出色减肥疗效的另一项大型3期临床试验。在强化行为干预的基础上，索马鲁肽让患者平均减重16%（近17 kg），较安慰剂多减重10.3%。这进一步支持了索马鲁肽的突破性疗效，这两项试验有望对临床体重管理产生重大影响。
目前已获批用于体重管理的另一款GLP-1受体激动剂，在强化行为干预的基础上，用药能多减重3%-5%，相比之下，索马鲁肽带来减重幅度远远更大。同时，“大多行为干预6-12个月后会达到减重5%-10%的天花板。”JAMA论文的研究通讯作者，宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）医学院Thomas Wadden博士表示，“索马鲁肽的试验结果是减重疗法的突破，这也是医生和肥胖患者翘首以盼的。”
截图来源： JAMA
索马鲁肽能够刺激胰岛素的生成，并抑制胰高血糖素分泌，降低食欲、增加饱腹感。此前，索马鲁肽已获批用于治疗2型糖尿病患者，患者可自行进行皮下注射。在2型糖尿病患者中观察到，每周一次索马鲁肽（最高剂量1.0 mg）一年治疗后，患者体重减轻约6%。在2期试验中，索马鲁肽减轻体重的效果和耐受性进一步得到验证，并推动了“STEP”系列多项3期试验的开展，以评估每周一次2.4 mg索马鲁肽在体重管理中的效果。
前不久 在非糖尿病肥胖患者中开展，索马鲁肽与饮食和锻炼干预相结合，68周后索马鲁肽组体重平均降低14.9%（安慰剂组2.4%）。此次JAMA发表的STEP-3试验中，与索马鲁肽治疗相结合的行为干预更为严格。
STEP-3试验在全美41个临床中心开展，共纳入了611名无糖尿病的成人受试者，这些受试者超重（体重指数[BMI] ≥ 27）且至少具有1种合并症，或肥胖（BMI ≥ 30）。这些受试者平均体重为105.8 kg，BMI高达38 kg/m2。
受试者2:1分组接受为期68周的索马鲁肽（2.4 mg，每周一次，n = 407）或安慰剂（n = 204）治疗。在最初8周内，所有患者都需采用低热量饮食（1000-1200 大卡/天）；所有患者在整个68周期间接受了强化行为干预，共30次针对饮食和锻炼的咨询访视。
68周治疗后，索马鲁肽组体重平均减轻16%（近17 kg），相比之下，安慰剂组体重只平均减轻5.7%（6 kg）。
▲68周治疗后，索马鲁肽组（深绿色）和安慰剂组的体重变化（图片来源：参考资料[1]）
索马鲁肽组更多受试者体重减轻至少5%（86.6% vs 47.6%）；相似地，索马鲁肽组更高比例患者体重减轻至少10%（75.3% vs 27.0%）、15%（55.8% vs 13.2%）以及20%（35.7% vs 3.7%）。
“这一体重减轻幅度令人瞩目，尤其是三分之一受试者体重减轻了20%，这一减重幅度接近常用减肥手术（胃袖状切除术）的效果。”Thomas Wadden博士指出，“当然，减重的长期维持效果仍需进一步研究来确定。”
▲68周治疗后，索马鲁肽组（深绿色）和安慰剂组减重至少5%-20%的受试者比例（图片来源：参考资料[1]）
通过减轻更多体重，索马鲁肽组受试者的心血管代谢危险因素也得到了更明显的改善，包括腰围（-14.6 cm vs -6.3 cm）、收缩压（- 3.0 mm Hg vs - 0.8 mm Hg）、糖化血红蛋白（- 0.51% vs - 0.27%）和甘油三酯（-22.5% vs -6.5%）等多个指标。
作者之一，阿拉巴马大学（University of Alabama）营养科学系W. Timothy Garvey教授指出，“这些代谢获益为（超重和肥胖人群）糖尿病和心血管疾病的预防和治疗带来了广阔的前景。这一前所未有的减重幅度也足以预防和治疗肥胖症的其他并发症，包括骨关节炎、睡眠呼吸暂停和非酒精性脂肪性肝病。”
图片来源：123RF
在安全性方面，索马鲁肽组较安慰剂组（82.8% vs 63.2%）更多出现胃肠道不良事件，包括轻度至中度的恶心和腹泻，通常随着时间的推移会有所改善，而无需停药。
关于STPE-1和STEP-3结果的比较，Thomas Wadden博士分析谈道，目前仍需进一步明确的一个问题是，为了达到平均减重15%的效果，索马鲁肽需要结合何种强度的生活方式干预。相较于STPE-1试验中同样68周索马鲁肽结合18次咨询干预，STEP-3试验中30次干预以及前期低热量饮食让受试者多减重了大约3%。
目前，每周皮下注射一次2.4 mg索马鲁肽用于体重管理的适应症已在接受美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）的审评。期待这款药物能早日帮助更多患者控制体重，也期待更多研究能带来索马鲁肽+生活方式干预的最佳组合方案。
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题图来源：123RF
参考资料
[1] Wadden TA, Bailey TS, Billings LK, et al., (2021). Effect of Subcutaneous Semaglutide vs Placebo as an Adjunct to Intensive Behavioral Therapy on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity: The STEP 3 Randomized Clinical Trial. JAMA, DOI: 10.1001/jama.2021.1831
[2] Semaglutide paired with intensive behavioral therapy showed triple weight loss vs placebo. Retrieved March 2, 2021, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-02/uops-spw022421.php
[3] More Published Data on 'Game-Changer' Drug for Obesity. Retrieved March 2, 2021, from https://www.medscape.com/viewarticle/946392
[4] Wilding et al., (2021). Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. The New England Journal of Medicine, DOI: 10.1056/NEJMoa2032183.
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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