责编 | 酶美
细胞恶性演化过程中，有丝分裂失败导致的非整倍染色体及染色体数目异常等基因组不稳定现象，是恶性肿瘤最显著和最普遍的特征之一，应激性有丝分裂灾难反应起到维系基因组稳态作用，跨越选择性压力诱导的死亡屏障，成为肿瘤发生发展的前提。导致有丝分裂失败以及触发有丝分裂灾难级联反应的调控机制尚不清楚。目前，有丝分裂灾难研究领域拟解决的关键科学问题是：细胞逃逸有丝分裂灾难途径及其与肿瘤发生发展的关系；有丝分裂失败诱导衰老和细胞凋亡的分子机制；有丝分裂失败对肿瘤细胞命运影响规律；基于有丝分裂灾难的肿瘤治疗靶点以及联合化疗增敏策略。
Sirtuins（SIRT1-7）是一组NAD+依赖性脱乙酰基酶和ADP-核糖基转移酶在进化上高度保守的家族，参与机体内多种生物学过程，其中，SIRT1和SIRT2是最受关注的两个成员。SIRT1作为长寿基因被人们所熟知，通过表观遗传学调控效应蛋白，影响多种生理与病理生理过程，在肿瘤和衰老等相关性疾病的病理进程中发挥关键作用【1, 2】。SIRT2表达于多种组织和器官，调控细胞衰老、能量代谢和基因组稳定性，SIRT2在肿瘤的发生发展过程中，扮演着肿瘤抑制因子或促进因子的双重角色，成为人们争论的焦点，具体的分子机制尚不明确【3】。
2021年2月24日，中国医科大学曹流教授研究团队于Science Advances在线发表题为The deacetylation-phosphorylation regulation of SIRT2-SMC1A axis as a mechanism of antimitotic catastrophe in early tumorigenesis的研究论文，揭示了去乙酰化酶SIRT2通过去乙酰化修饰细胞周期检验点与基因组稳定性维系因子SMC1Ab并调控其磷酸化，抑制肿瘤发生过程中基因组稳态失衡导致的细胞有丝分裂灾难，跨越选择性压力诱导的死亡屏障，进而促进肿瘤的早期发生，同时，揭示了SIRT2抑制剂的抗肿瘤治疗机制。
该项研究首先发现在早期（TNM Ⅰ-Ⅱ）结肠腺癌、乳腺导管癌及食管鳞状细胞癌病人样本中SIRT2呈高表达。为了进一步揭示其在肿瘤早期发生中的调控机制，作者通过质谱技术发现有丝分裂相关蛋白SMC1A（Structural Maintenance of Chromosomes protein 1）是SIRT2重要的生理性底物。在肿瘤细胞有丝分裂期，SIRT2结合并去乙酰化修饰SMC1A第579位的赖氨酸，促进了SMC1A磷酸化的发生，确保细胞有丝分裂的正确进行。抑制SIRT2活性或乙酰化模拟激活型突变K579Q，引起肿瘤细胞异常的有丝分裂行为（多级和多核），导致肿瘤细胞有丝分裂灾难性死亡（图1）。这一发现揭示了SIRT2-SMC1A通路通过维持肿瘤细胞的有丝分裂，在肿瘤早期发生克服致癌压力中的重要作用。
图2：SMC1A-K579乙酰化影响肿瘤细胞的多级多核行为
研究者进一步发现SMC1A K579位乙酰化修饰显著地降低了结肠癌细胞的增殖速率和成瘤能力，并提高了结肠癌化疗药物的敏感性。在早期（TNM Ⅰ-Ⅱ）结肠腺癌、乳腺导管癌及食管鳞状细胞癌病人样本中，SIRT2与SMC1A磷酸化协同高表达，与SMC1A K579乙酰化呈负相关。这一发现为SIRT2在早期肿瘤发生中具有促癌活性提供了新的理论基础。综上，该项研究揭示了SIRT2-SMC1A调控轴的去乙酰化-磷酸化调控在肿瘤细胞有丝分裂灾难及肿瘤发生中的关键作用，同时为肿瘤的早期治疗提供了新的干预策略。
中国医科大学曹流教授长期以来，致力于探索细胞稳态维系机制在细胞衰老与肿瘤发生发展中的作用，系列原创性的研究工作揭示了DNA反应损伤修复反应ATM-CHK2-p53途径的“阴阳平衡”对细胞稳态的影响机制，及其抗肿瘤与促衰老的“双刃剑”效应【4-9】。2020年，曹流教授团队在Cell Death Differ杂志上发表题为SIRT1 modulates cell cycle progression through regulating CHK2 acetylation-phosphorylation的研究成果，探索了SIRT1对DNA损伤修复反应途径因子CHK2的功能调控规律，揭示了SIRT1通过去乙酰化修饰CHK2在维持基因组稳定性中发挥重要作用【10】。同年，该团队又在The EMBO Journal杂志上发表题为ATM-CHK2-Beclin 1 axis promotes autophagy to maintain ROS homeostasis under oxidative stress的研究成果，阐述了ATM-CHK2通路通过诱导细胞自噬对ROS稳态的调控机制，揭示了一种新的氧化应激途径【11】。此次又揭示了sirtuins家族另一重要成员SIRT2在细胞恶性演化过程中，跨越选择性压力诱导的死亡屏障机制。
中国医科大学健康科学研究院的羿菲副研究员与中国医科大学附属第一医院张莹副研究员为该论文的共同第一作者；中国医科大学基础医学院/健康科学研究院曹流教授、中国医科大学客座教授与美国阿拉巴马大学病理系科研中心魏石教授，中国医科大学附属第一医院孙英贤教授、中国医科大学健康科学研究院宋晓宇副教授为该论文的通讯作者。
原文链接：
https://advances.sciencemag.org/content/7/9/eabe5518
制版人：十一
参考文献
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