撰文 | 杨奔（美国西北大学）
责编 | Qi
运动是大脑最基本的功能。在不同的环境中，适应、学习、起始合适的运动对生存至关重要。大脑中由几个核团构成的叫基底核（basal ganglia）的结构主要负责运动调控和运动学习。基底核的入口核团叫纹状体（striatum）。纹状体主要接收来自大脑皮层（cortex）和丘脑（thalamus）的感知信号，并结合来自中脑的多巴胺信号，影响行为抉择。基底核功能失常和多种运动疾病有关，如帕金森症（Parkinson’s disease），亨廷顿症（Huntington’s disease）、妥瑞氏症（Tourette’s syndrome）等。
经过基底核领域科学家多年的研究对基底核内部信号处理已经有了基本的认识。经典的Go/NoGo模型指出一条直接通路促进运动(Go)，一条间接通路抑制运动(NoGo)。基底核的整体功能结构犹如一个漏斗，将纹状体接受的感知信号经过加工处理再输回皮层和直接输入脑干，从而调控运动和运动学习【1, 2】。Mahlon DeLong和Alim Louis Benabid因对经典模型的贡献共享了2014年的拉斯卡奖(Lasker Award)，并分别获得2014 和2015年的突破奖(Breakthrough Prize in Life Sciences)。当然经典模型过于简化，最新的研究指出细节仍需修正【3】。
那么从皮层到纹状体信号又是怎么传递的呢？Ann Graybiel等人多年的研究指出，皮层一个区域的信号投射到纹状体不同的区域，然后再汇总到基底核出口【4】。纹状体不同区域犹如不同的专家，处理各种不同的信号。基底核领域的新星Arif Hamid最新的多巴胺信号的研究（文章目前仍在Nature审稿）支持纹状体不同区域存在不同专家，处理不同皮层信号【5】。Allen Brain Institute的脑链接图谱(https://connectivity.brain-map.org/)，南卡大学由华人学者Hongwei Dong(现已搬去加州大学洛杉矶分校)领衔的脑连接组项目(https://cic.ini.usc.edu/)，和沃勒姆研究所(Vollum Institute)的华人学者Tianyi Mao之前的研究【6】均指出从皮层到纹状体存在着拓扑成像(topographic)连接。但由于技术限制，尚缺乏对皮层和纹状体全面的功能连接的记录。目前的一些功能研究仅局限于局部的连接，并指出运动学习可以增强和学习相关的局部连接的突触可塑性【7, 8】。
近日，来自英国伦敦大学学院的Kenneth Harris和Matteo Carandini共同领衔的皮层实验室(CortexLab)在Nature杂志上发表了一篇题为“Striatal Activity Topographically Reflects Cortical Activity”的文章(一作和通讯作者为Andrew Peters博士)。该研究结合最新的皮层宽场荧光成像和神经像素电极(Neuropixel probe)技术，同时记录全皮层神经钙信号和基本上跨越全纹状体神经电信号，首次证实纹状体活性拓扑成像地反应皮层活性模式。
为记录全皮层活性，研究人员使用了CaMK2a-tTA;tetO-GCaMP6s小鼠，由CaMK2a启动子表达四环素诱导GCaMP6s钙荧光指示蛋白在皮层兴奋性神经元中表达。为证实皮层宽场成像记录的钙信号能真是反应神经细胞活性，在部分小鼠中，研究人员除了在纹状体中插入神经像素电极外，在视皮层(anteromedial visual cortex, VisAM)也插入了一个神经像素电极记录神经细胞活性。经过逆卷积核拟合(deconvolution kernel)处理后的皮层钙信号真实反应了皮层神经电信号，证实该方法的可靠性。
Andrew Peters称，该课题的主要难点在于要将皮层宽场成像，纹状体神经像素电极和行为结合一起。这三个实验任何一个出了一点问题，整个实验就要从头再来。最难的一个实验就是上面这里要将第二个神经像素电极插入到视皮层，又增加了一个风险。
为了区分视觉，运动，和奖赏等信息的编码，研究人员设计了一个如下图所示的行为。在小鼠前面有一个视觉屏幕和转轮。第一个半秒，屏幕上没有视觉刺激；半秒后一个条纹图像出现在屏幕一端，小鼠可以转动转轮，也可以不转转轮，但这时转轮的转动并不会改变屏幕上图像的位置；再半秒后，一个声音刺激提示小鼠可转动转轮来改变图像的位置，这时顺时针转动图像右移，逆时针转动图像左移。如果图像移到屏幕中间，小鼠得到奖赏饮水，一秒后第二轮训练开始；如果图像被移出屏幕，一个白噪音声音响起，两秒后新一轮训练考试，小鼠没有奖赏。
研究人员发现，当视觉刺激出现的时候，皮层活性主要出现在视皮层和前中叶皮层，纹状体活性主要背内侧（dorsomedial striatum，DMS）；当转轮开始转动的时候，皮层活性开始往前移并主要集中在足部相关的体感皮层（limb somatosensory cortex，SSp，包括upper limb，SSp-ul和lower limb，SSp-ll），后侧初级运动皮层（posterior primary motor cortex，posterior MOp）和腹侧二级运动皮层（medial secondary motor cortex，medial MOs），纹状体活性往外移到背中侧（dorsocentral striatum，DCS）；当小鼠得到水奖赏的时候，皮层活性再往前移并主要集中在口面相关的体感皮层（orofacial SSp，包括mouth饮水，SSp-m），外侧初级运动皮层（lateral MOp）和外侧二级运动皮层（lateral MOs），纹状体活性再外移到背外侧（dorsolateral striatum，DLS）。总体而言，皮层活性由后往前移，纹状体的活性由内往外移，两者活性呈拓扑成像关系。
有趣的是，当研究人员比较小鼠不在执行任务的时候（视觉噪音刺激）的皮层和纹状体活性时，发现两者也是呈拓扑成像相关的，提示纹状体和皮层活性的拓扑成像关系并不受运动学习任务而影响（下图中f为执行任务时，g为非执行任务时）。
Andrew Peters称，根据Ann Graybiel等人的研究，他预计信号从皮层到纹状体会有一定程度的转化，或者跟行为有一些不同的对应，或存在某些不能由皮层活性解释的纹状体活性。整个研究过程中，他们都在寻找不同，但最终找到的都是一致性。这或许是最意外的发现。
为证明纹状体的活性确实来自皮层信号，而不仅仅是相关，研究人员将泡有muscimol（GABAA受体拮抗剂，可特异性激活GABAA受体，抑制神经活性）的明胶泡沫置于视皮层之上抑制视皮层活性。抑制视皮层活性后，视觉刺激的背内侧纹状体（DMS）活性也受到了抑制，而运动相关和奖赏相关的纹状体活性不受影响，证明纹状体活性确实来自皮层活性。
纹状体中主要的投射细胞是多刺投射神经元（spiny projection neurons，SPNs，过去也称中型多棘神经元Medium spiny neurons，MSNs，但中型的称呼并不十分准确，故现在多称SPNs），占纹状体细胞90％以上，上文提到的Go/NoGo直接通道和间接通道就是由直接通道多刺投射神经元（direct pathway SPNs，dSPNs或dMSNs）和间接通道多刺投射神经元（indirect pathway SPNs，iSPNs或iMSNs）投射出去的。除此之外是中间神经元，主要有快速放电中间神经元（fast-spiking interneurons, FSIs，根据生理学活性推断为parvalbumin PV positive中间神经元），强直放电神经元（tonic active neurons，TANs，以比较固定频率持续放电，根据生理学活性推断为cholinergic interneuron），和低阈值放电神经元（low-threshold spike interneurons，LTS，主要表达neuropeptide Y，somatostatin，nitric oxide synthase，calretinin等）。
为了解不同纹状体细胞活性和皮层活性的相关性，研究人员将神经像素电极记录到的细胞分为MSNs，FSIs和TANs三类，并发现MSNs和FSIs活性和皮层一致，但TANs不太一致。DMS和DCS在视觉刺激下，DCS和DLS在奖赏刺激下，TANs活性均呈现先是同步爆发放电（synchronized burst）然后紧随着短暂停止放电模式。MSNs和FSIs活性和皮层一致，TANs活性和皮层不一致，该发现和之前的纹状体不同细胞信号输入来源研究是一致的。之前的研究显示除TANs之外，其他的细胞主要接收来自皮层的信号，而TANs更多的是接收来自丘脑的信号【9】。MSNs，FSIs和皮层三者活性均彼此相关，而TANs活性只和TANs相关，和MSNs，FSIs和皮层活性均不相关。
最后研究人员问运动学习会不会影响皮层活性和纹状体活性的相关性。研究人员发现经过训练之后，视皮层活性没有变强，但DMS活性变强了，说明视皮层到DMS的投射可能发生了突触可塑性的增强。DMS活性增强主要发生在MSNs和TANs，FSIs活性不变，说明FSIs对MSNs活性的调控可能不受运动学习影响。这种运动学习引起的活性增强体现的整体活性上，单个MSN或者dMSN和iMSN或许存在这差别。比如之前一项研究发现增强只发生在和学习刺激频率相关的MSN上【7】，另一项研究发现系列动作完成的学习特异性增强了皮层到dMSN的突触可塑性【8】。另外，DCS活性虽然也有稍许增强，但对应的皮层活性也有增强，说明应该没有发生突触可塑性变化。
综上，该研究结合了最新的皮层宽场钙成像和神经像素电极技术同时活体记录了皮层和纹状体神经活性，首次证实纹状体活性拓扑成像反应皮层活性模式。该相关性不受具体运动场景所影响，但运动学习能特异性增强该相关性。该相关性存在与MSNs和FSIs上，但不存在与TANs上，可能因为TANs除接收皮层信号外更多接收来自丘脑的信号。最后，相关性增强并不发生在FSIs上，提示FSIs对MSNs活性的调控可能不受运动学习影响。总之，这是一个在技术上比较大的挑战和在生物学功能上（皮层和纹状体信息传递编码）比较重要的一个突破。相信接下来还会有更多有意思的研究，我们对基底核对运动的调控和学习也会有更好的认识，并帮助更好的治疗运动相关疾病。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-020-03166-8
制版人：琪酱
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1. DeLong, M. R. Primate models of movement disorders of basal ganglia origin.Trends Neurosci. 13, 281–285 (1990).
2. Albin, R. L., Young, A. B. & Penney, J. B. The functional anatomy of basal ganglia disorders.Trends Neurosci. 12, 366–375 (1989).
3. Parker, J. G. et al. Diametric neural ensemble dynamics in parkinsonian and dyskinetic states.Nature557, 177–182 (2018).
4. Graybiel, A. M. The Basal Ganglia and Chunking of Action Repertoires.Neurobiology of Learning and Memory70, 119–136 (1998).
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6. hunnicutt, B. J. et al. A comprehensive excitatory input map ofthe striatum reveals novel functionalorganization.Elife5, 1–32 (2016).
7. Xiong, Q., Znamenskiy, P. & Zador, A. M. Selective corticostriatal plasticity during acquisition of an auditory discrimination task.Nature521, 348–351 (2015).
8. Rothwell, P. E. et al. Input- and Output-Specific Regulation of Serial Order Performance by Corticostriatal Circuits.Neuron88, 345–356 (2015).
9. Johansson, Y. & Silberberg, G. The Functional Organization of Cortical and Thalamic Inputs onto Five Types of Striatal Neurons Is Determined by Source and Target Cell Identities.Cell Rep30, 1178–1194.e3 (2020).