PD是一种常见的神经退行性疾病，表现为一系列运动障碍，其主要病理改变是黑质多巴胺能神经元进行性丢失，以及以α-syn为主的胞浆蛋白积聚。因此，该综述主要讨论了α-syn在PD中的作用，PD的表观遗传学以及不同金属在PD中的作用。
1. α-syn在PD中的作用α-syn在PD中被发现的过程是十分有趣的，因为科学家们首先在AD患者的大脑中发现了α-syn，几年之后该蛋白才被认为是PD患者Lewy body的主要成分。研究发现，在PC-12细胞系中，A53T突变体α-syn的过表达通过以下机制诱导40%的神经元死亡：①诱导线粒体cyt C释放，导致呼吸链断裂，ROS外泄，线粒体功能障碍。在人类神经母细胞瘤细胞中，过表达α-syn导致ROS升高并抑制呼吸链。②增加内质网压力。在过表达α-syn的小鼠模型中，内质网应激与α-syn合成在PD发病过程中显示一致。③在细胞膜上形成孔洞，导致钙代谢紊乱和细胞死亡。单通道电生理学实验显示在细胞的脂膜中可直接观察到由α-syn形成的孔。④抑制突触小泡的运输和循环来干扰神经递质的释放。
2. PD的表观遗传学本文关于PD的表观遗传学部分主要讨论了DNA的甲基化，它是染色质修饰的最早特征。大多数甲基化发生在CpG基序，通过阻断转录因子的结合，吸引启动染色质压缩和基因沉默的甲基结合蛋白，扰乱细胞的转录机制，因此甲基化多导致基因沉默，而去甲基化导致基因激活。已有报道显示了PD患者黑质的整体低甲基化以及α-syn的内含子1显示低甲基化，这导致了α-syn在PD脑内过表达；相反地，左旋多巴能够刺激α-syn内含子1的高甲基化，进而抑制α-syn的过表达，这为左旋多巴治疗PD提供了新的理论解释。
3. 不同金属在PD中的作用以往的研究发现，金属与PD之间存在一定的关系。一方面，金属，特别是重金属通常被认为是神经毒素，因为它们可以通过氧化应激导致神经元死亡；另一方面，最近的研究显示金属在PD发生发展的过程中可以调控表观遗传。
① 铅早在2006年，就有科学家发现铅对神经系统造成损害，铅暴露会导致中枢神经系统和周围神经系统神经元严重肿胀和丢失。在一项针对330名PD患者（216名男性，114名女性）和308名对照（172名男性，136名女性）的病例对照研究中，骨铅与PD风险之间存在剂量-效应关系。另外一项研究还报告了铅暴露和LINE1低甲基化之间的关联。
② 汞汞也是一种可以损害神经元的毒素。汞暴露可以导致全血细胞DNA甲基化改变。汞可以刺激Aβ表达和tau磷酸化，在PC-12细胞研究中汞在促进Aβ高表达的同时还可以抑制其清除作用。另外在一项针对54名特发性PD患者和95名对照的病例对照研究中，PD的风险与血汞之间存在剂量-效应关系。
③ 铜铜可以通过抑制清除和刺激生成促进Aβ的积累。在一项针对144名特发性PD患者和464名对照的病例对照研究中，接触铜20年以上的个体与PD的风险显著相关。
④ 锰研究发现，吸入/暴露于锰与锥体外系功能障碍症状之间存在剂量-效应关系。锰可抑制线粒体的功能，导致神经元因能量不足而死亡。另外也有研究显示锰与DNA甲基化相关。在一项针对144名特发性PD患者和464名对照的病例对照研究中显示，接触锰20年以上的个体与PD的相关性显著增高。
⑤ 铝PD患者黑质铝含量显著高于健康人群。铝可激活MAOB，该酶可促进PD患者形成α-syn。
⑥ 铁PD患者黑质总铁水平升高，但铁蛋白含量降低。高浓度铁处理的小鼠在衰老时出现PD症状，但膳食铁摄入量增加并不会增加PD的风险。虽然实验结果互有矛盾，但是可以确定的是，铁具有α-syn蛋白毒性，且铁可以诱导氧化应激。
⑦ 锌锌显著降低了Aβ的溶解度，还可促进N2a细胞中神经丝的磷酸化。PD患者黑质锌浓度升高。
⑧ 铈铈是一种有趣的金属，它对DNA甲基化有负面影响，也就是说它有可能诱发PD；但另外存在一种氧化铈纳米颗粒显示出对PD治疗的积极作用。具体的说，氧化铈纳米颗粒可以抑制α-syn诱导的线粒体功能障碍，减少ROS的产生，并直接在其表面吸收过表达的α-syn。
表1：不同金属在PD中的表观遗传和毒性作用
关于金属在PD中的作用，需要从它们既起到病理作用又起到保护作用来综合考虑。另外，不同价态的金属具有的毒性不同。因此，接下来的研究可以集中在金属价态的转化上，这可能是治疗PD的一种新方法。
编译作者：十级胖胖 (Brainnews创作团队)